非无菌药品：实施新版GMP技术性问题答疑（三十八）

非无菌药品：实施新版GMP技术性问题答疑（三十八）
4 t( u) W! k( r* \发布时间: 2014-05-05     来源: 中国西部医药信息网
说明：  
+ Y  U. [! O+ U     1、本《答疑》是本网列出的问题<实施新版GMP技术性问题答疑500题> 的续辑。由于收集的问题已超过500题，所以对题目稍作了调整。本部分问题的解答，由我国知名GMP专家邓海根先生主笔，四川省医药保化品质量管理协会技术部也解答了部分问题，由锺光德先生校订、整理。
% x9 o' d6 f) n0 L3 J4 I$ u6 K    2、本解答内容，仅可作为解决实际问题时提供的一个参考，不作为实施2010版GMP的依据或判定原则；解答同类问题时尽量与国家食品药品监管部门的解释保持一致，若有不一致之处，均应以法定机关的解释为准。必须指出的是，专家们在无菌药品部分（《答疑》1-20）所做作的解答中，属于GMP通则的基本内容也适用于非无菌药品采用。任何具体技术性问题的解决，都必须紧密结合自身实际并基于科学，正确把握质量风险管理的原则和方法，切忌生搬硬套或脱离GMP规范原意。同时需要指出的是,一些非常实际的具体问题仍需深入进行研究和讨论。由于版权问题、篇幅及时间等因素，答疑在可能条件下引用了美国同行协会或组织的一些要求，也一并供参考。
    3、凡有援引者，务请注明出处并同时登出本《说明》。
    4、联系邮箱：cwmi2012@163.com,请注明单位，联系人及联系方式（邮箱）。  

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674、在产品质量回顾分析中进行了该品种相关物料的质量回顾分析，是否还需按第256条进行定期供应商质量回顾分析？
4 T8 m0 ?! k( |9 c答：供应商是外部资源，存在不确定因素，如果质量回顾分析中发现偏差与供应商相关，则应对供货商作回顾，必要时强化现场审计。通常情况下，建议定期对供应商作质量回顾分析。
* Y; ]% h, \: ]675、注册标准中规定收膏温度为70℃，实际生产中现场浸膏检测温度低于70℃，经三批验证后，工艺规程规定50℃时的比重范围，是否可行？
答：这个问题需要与主管部门沟通，因为工艺规程应与注册标准相一致，如果有数据证明这种做法的合理性，则可写成书面报告，报主管部门备案或修订注册标准的文字内容。
676、设备清洁验证问题：
/ y4 S0 B1 o. s; {2 F" r  y    1）设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限如何验证？
7 x/ ~: C& c1 m$ Q) U这样操作是否符合要求：（A）待清洁设备放置到达一定时间后（比如规定8小时，生产结束后放置8小时开始清洁），按清洁SOP清洁，清洁后进行目测检查、活性成分残留、清洁剂残留、微生物污染合格，就可确定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限为8小时。（B）待清洁设备放置2小时8小时16小时24小时擦拭取样作微生物，如果微生物在一定时间内不变化（比如16小时），即可确定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限为16小时。
' z; O' W% t* n' b" B* O2）设备连续生产同一品种最长时间如何验证？是否可做以下操作：连续生产5批（5天）再作清洁，清洁后应进行目测检查、活性成分残留、清洁剂残留、微生物污染合格，即可确定设备连续生产最长间隔时限为5批（5天），到期后清洁。
3）上面有关时间验证做一批还是需作三批？
& ^* ^. Z# X* M" X答：1）设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限如何验证的问题，企业需要先生产结束至清洁前可能存放的时间，通常需要使用最差条件的假设来设计方案，如周五结束工作后来不及清洁，放置到下周一上班开始清洁，可假定72小时作为可能的最差条件。实际验证工作时，生产结束后放置72小时，按照清洁程序进行清洁后取样检验，判断是否符合标准，如果符合，则可采用72小时作为最大放置时间进行日常的清洁管理程序；如不符合要求，则需缩短放置时间或修订清洁程序后重新开展验证工作。
2）设备连续生产同一品种最长时间如何验证的问题，企业需要根据生产计划采用阶段性生产方式组织生产，例如连续生产6批，批与批之间只进行简单清洁（如移除表面残粉等操作），连续生产6批后进行全面清洁，清洁后应进行目测检查、活性成分残留、清洁剂残留、微生物污染合格，即可确定设备连续生产最长间隔时限；如果不合格则需重新确定连续生产的批次或修订清洁程序后重新开展验证工作。
/ I) E9 y3 r: N2 |3）上面有关的验证工作需要在生产固定批次并放置最长时间后，按照清洁SOP完成清洁后取样检验，连续重复三次且结果都符合要求。
677、待清洁设备放置时间如何验证？以下两种方法是否可行？
1）预设一个能够接受的最长的待清洁设备放置时间，比如24小时，当天生产结束后到达放置时间24小时后，按清洁SOP清洁，清洁后应进行目测检查、活性成分残留、清洁剂残留、微生物污染，如合格即可规定待清洁设备放置时间24小时。
6 j4 E/ W7 c6 z5 k4 G- a2)生产结束后不清洗，在2、6、12、24小时擦拭取样作微生物检查，如无上升趋势，可规定24小时内任一时间，如12小时。
" P. Z' {) }, ]. J. g4 H, Z答：待清洁设备保留时间应作为清洁验证中设备确认的重要内容之一。生产结束至开始清洁的时间会对残留物的物理、化学、微生物特性造成影响。如上述时间延长，可能会造成既定的清洁程序无法实现设备清洁目的，导致清洁失败，故应对残留物的物理、化学、微生物随时间变化的情况进行风险评估。企业应根据常规生产状态并综合考虑最差因素，经研究分析确定待清洁设备保留时间。在进行清洁验证时，应对确定的时间进行挑战，按照清洁程序完成清洁工作，考察残留物物理、化学、微生物等方面是否为清洁验证可接受限度。理论上，日常实际生产中，设备自生产结束至开始清洁的时间应在挑战时间内。
678、工艺规程中规定了参数范围，是否需对参数上限和下限均进行验证？
+ A  ~$ }0 M! q答：这还是要看参数的重要性，例如中间产品在常温下贮存，你就没有必要对10℃和30℃分别进行考察，因为产品高温时容易降解，而低温时则稳定，没有必要在低温条件下去考察。
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