甲硝唑片（胶囊）原研处方工艺分析

1.概述
   甲硝唑于1960年在法国被GD SEARLE公司正式推出，1963年首次在美国上市。适应症为用于治疗肠道和肠外阿米巴病（如阿米巴肝脓肿、胸膜阿米巴病等）。还可用于治疗阴道滴虫病、小袋虫病和皮肤利什曼病、麦地那龙线虫感染等。目前还广泛用于厌氧菌感染的治疗。本品为硝基咪唑衍生物，可抑制阿米巴原虫的氧化还原反应，使原虫氮链发生断裂。体外试验证明，药物浓度为1～2mg/L时，溶组织阿米巴于6～20小时即可发生形态改变，24小时内全部被杀灭，浓度为0.2mg/L的，72小时内可杀死溶组织阿米巴。本品有强大的杀灭滴虫的作用，其机理未明。
   甲硝唑对厌氧微生物有杀灭作用，它在人体中还原时生成的代谢物也具有抗厌氧菌作用，抑制细菌的脱氧核糖核酸的合成，从而干扰细菌的生长、繁殖，最终致细菌死亡。
   对某些动物有致癌作用。
   口服或直肠给药后能迅速而完全吸收，蛋白结合率[5%，吸收后广泛分布于各组织和体液中，且能通过血脑屏障，药物有效浓度能够出现在唾液、胎盘、胆汁、乳汁、羊水、精液、尿液、脓液和脑脊液中。有报道，药物在胎盘、乳汁、胆汁的浓度与血药浓度相似。健康人脑脊液中血药浓度为同期血药浓度的43%。少数脑脓肿患者，每日服用1.2～1.8g后，脓液的药浓度（34～45mg/L）高于同期的血药浓度（11～35mg/L）。耳内感染后其脓液内的药物浓度在8.5 mg/L以上。口服后1～2小时血药浓度达高峰，有效浓度能维持12小时。口服0.25g、0.4g、0.5g 、2g后的血药浓度分别为6、9、12、40 mg/L。本品经肾排出60～80%，约20%的原形药从尿中排出，其余以代谢产物（25%为葡萄糖醛酸结合物，14%为其他代谢结合物）形式由尿排出，10%随粪便排出，14%从皮肤排泄。
原料药性质
解离常数：pKa = 2.6（针对咪唑环、采用吸光度法测定）
在各溶出介质中的溶解度(37℃)：
pH1.2：27mg/ml  
pH4.0：14mg/ml
pH6.8：13mg/ml  
水：14mg/ml
在各溶出介质中的稳定性：
水：37℃/6小时稳定。
在各pH值溶出介质中：在pH1.2、pH4.0和pH6.8溶出介质中，37℃/6小时稳定。
光：未测定。
BCS分类：Ⅰ类
2.上市情况
   国内甲硝唑片有652个文号，规格有0.1g，0.2g和0.25g。甲硝唑胶囊，共有20个文号，规格为0.2g
   片和胶囊均为无进口药品。
   片和胶囊均无进口本地化产品上市。
   目前甲硝唑片/胶囊在美国、欧盟、英国、日本等多个发达国家上市(日本无胶囊剂)。
3.原研情况
   FDA甲硝唑片参比制剂为GD SEARLE LLC的FLAGYL，规格500mg：
   FDA甲硝唑胶囊参比制剂为GD SEARLE LLC的FLAGYL，规格375mg：
日本甲硝唑片的参比制剂为塩野義製薬生产，规格250mg:   
4.处方工艺分析
制剂处方
甲硝唑片
处方来源： FDA，GD SEARLE LLC的FLAGYL
规格：250mg/500mg
片芯组成：微晶纤维素，羟丙基纤维素和硬脂酸。
包衣组成：羟丙甲纤维素，聚乙二醇，FD＆C蓝色2号和二氧化钛。
制剂工艺可能为湿法制粒、压片、包衣。
甲硝唑胶囊
处方来源：FDA，GD SEARLE LLC的FLAGYL
规格：375mg
内容物组成：玉米淀粉和硬脂酸镁。
胶囊壳组成：明胶，氧化铁黑，二氧化钛，FD＆C绿色3号和D＆C黄色10号。
制剂工艺可能为湿法制粒、胶囊灌装。
国内工艺：
名称        35万片（公斤）
甲硝唑       70kg
淀粉        11kg
糖粉        10kg
糊精        5kg
LS--HPC      1.1kg
10%淀粉糊     15kg
淀粉、糊精120#，，糖粉100#
干混1′。
10%淀粉糊
18#制粒
沸腾干燥，进风70℃，出料29℃左右
18#整粒
干料：一批一料   颗粒：     全部  
            M?S:      0.8%  
            L--HPC:    1.5%  
            可压性淀粉:  1.5%
            CMS-Na:    1.5%
片重:0.3120g/片
来源：网络

谢谢分享！！！

谢谢楼主分享