【科普知识】人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）介绍

1、ICH成立的背景

各国对药品上市进行审批的立法背景是不同的。美国在20世纪30年代发生了磺胺醑剂导致儿童死亡事件后，国会开始立法授权FDA对上市药品进行审批。日本在50年代才开始对上市药品进行注册管理。欧洲直到60年代发生反应停（thalidomide）惨案后，才认识到新的一代合成药既有治疗作用也有潜在危险性，并立法监管。到60-70年代，大部分国家都分别制订了药品安全性有效性和质量的法规、条例和指导原则。虽然各国制定的技术要求都是围绕质量、安全性和有效性这些主要要素，但具体的技术规定各国差别较大，以致使制药部门感到要在国际市场销售一个药品，需要进行长时间和昂贵的多次重复试验和申报。随着制药工业渐趋国际化并寻找新的全球市场，各国不同的药品注册要求，成为世界贸易的障碍。

随着新药研究和开发费用的逐年提高，医疗费用也逐年上升，各国政府普遍关注如何降低药价并使新药能及早用于治疗病人，以减少政府开支，降低病人负担。药品申报技术要求的合理化和一致化就成为国际上共同关注的议题。

80年代，欧洲成立欧共体，要求一国药品能在整个欧洲市场销售，因此在欧洲首先开展了药品注册技术要求的协调工作，实践证明是可行的。伺候，欧共体，美，日三丰纷纷进行了双边对话，研讨协调的可能性，直至1989年在巴黎召开的国家药品管理当局国际会议（ICDRA）后，才开始制订具体实施计划。此后三方政府注册部门与国际制药工业协会联合会（IFPMA）联系，讨论由注册部门和工业部门共同发起国际协调会议的可能性。1990年4月欧洲制药工业联合会在布鲁塞尔召开了三方注册部门和工业部门参加的国际会议，讨论了ICH意义和任务，成立ICH指导委员会。会议决定每二年召开一次ICH国际会议，由三方轮流主办。指导委员会一致认为应以质量（quality，Q）、安全性（safety，S）和有效性（efficacy，E）三个方面制定的各类技术要求作为药品能否批准上市的基础。为了从科学技术上进行充分研究和协调，对于每个课题需起草的文件都成立了专家工作组（EWG），寻找三方在技术要求上的不同点，进行充分研讨求得统一认识。后来随着工作的不断深入，认为电子通讯和术语的统一，应作为互读文件的基础，因此把这些难以列入质量，安全性和有效性的课题，设为综合类，并以M表示，成立了若干子课题。为使新药申报的形式和内容趋于一致，制定了共同技术文件（common technical document,CTD）,列为M4，分为CTD，CTD-Q，CTD-S，CTD-E和eCTD。至2005年底已有质量23个，安全性14个和有效性17个共54个文件付诸实施。

为了推动ICH的工作全球化，1999年11月，在指导委员会下成立了由指导委员会六方代表，秘书处，观察员单位，及世界地区性组织参加的ICH全球合作组（ICH globel cooperation group，GCG），负责宣传和推广。

2、概况及组织机构

2.1、概况

ICH全文是international conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmamceuticals for human use。即“人用药品注册技术要求国际协调会”。它是由欧盟，美国和日本三方的药品管理部门和生产部门组成，六个参加单位分别为：欧盟，代表25个成员国，具体工作由位于伦敦的欧洲药品局负责。欧洲制药工业协会联合会。由29个制药工业协会及45家从事研发和生产药品的大企业组成。美国食品与药品管理局。具体工作由药品研究与评价中心和生物制品研究与评价中心负责。美国药物研究和生产联合会，由美国从事药品和生物技术残品研发与生产最具影响力的企业组成，2005年仅投入创新研究的资金达394亿美元。日本厚生省。具体工作由药品和医疗器械局负责。日本制药工业协会，由75个成员组成，代表了日本以研发为基础的主要制药企业。

此外，世界卫生组织（WHO），欧洲自由贸易协会和加拿大卫生局作为观察员，国际制药工业协会联合会作为制药工业的保护伞组织参加协调会。ICH秘书处设在日内瓦国际制药工业协会联合会总部。

ICH共召开了六次国际大会议：第一次是1991年11月在比利时的布鲁塞尔召开，参加代表1200余人；第二次是1993年10月在美国佛罗里达州的奥兰多召开，参加代表1500余人；第三次是在1995年11月在日本横滨召开，参加代表达2400余人；第四次是1997年7月在比利时的布鲁塞尔召开，参加代表1600余人；第五次在美国圣地亚哥召开，参加代表1800余人；第六次在2003年11月日本横滨召开，参加代表1300余人。

2.2、组织机构

ICH是由指导委员会，专家工作组和秘书处组成。

（1）指导委员会（the steering committee，sc）

指导委员会共有14名成员，由六个参加单位和国际制药工业协会联合会派二名代表组成。指导委员会根据ICH职责，决定政策与步骤，选定协调课题，领导ICH会议并监控工作进度。每年召开2-3次会议，分别由主办国管理部门的代表主持会议，三个观察员组织分别派1名代表列席会议。

（2）专家工作组（expert working groups，EWG）

专家工作组是指导委员会的技术顾问，六个主办单位对每个起草专题派若干名专家参加，其中一名人专题组长，负责该专题的工作。

协调的专题共分四个类别。质量-包括稳定性、验证、杂质、规格等，以Q表示；安全性-包括药理，毒理，药代等，以S表示；有效性-包括临床试验中的设计、研究报告，GCP等，以E表示；综合类，包括术语，电子代码、共同技术文件、药品词典等），以M表示。六个主办单位在每组各派一名协调员，分别协调各组中若干专题的进展。

（3）秘书处

秘书处设在日内瓦国际制药工业协会联合会总部。主要负责指导委员会及专家工作组会议的准备工作和有关文件的起草，并负责与各组的协调员联系，以保证将讨论的文件按时发送到有关人员。

3.职责和工作程序

3.1职责

（1）对于在欧盟、美国和日本药品注册技术要求中存在的不同点，创造注册部门与制药部门对话的气氛和场所，以便通过协商，取得统一认识，目的是及时将新药推向市场，是病人得到及时治疗。

（2）展望全球，保护公众健康。

（3）监控和更新已协调一致的文件，在最大程度上相互接受ICH成员国的研究开发成果；

（4）随着新科技的进展和新治疗方法的应用，对出现的新问题及时进行协调，避免在执行技术文件中产生分歧；

（5）推动新技术和新方法的应用，在保证安全性和有效性前提下，尽量节省受试病人、动物和其他资源；

（6）鼓励和促进已协调一致的技术文件的分发、交流及应用，以达到贯彻统一的标准。

3.2工作程序

ICH把专题的进展分成五个阶段：

（1）阶段1：专家协商

专家工作组对指导委员会提出的课题设想进行初步讨论，并起草出初稿，初稿可以是建议（recommendation），政策说明（policy statement）、指导原则（guideline）或讨论要点（points to consider）等形式。由专家工作组对初稿进行讨论、审查与修改，达成共识后提交指导委员会。

（2）达成共识

指导委员会对专家工作组提出的初稿进行审查讨论。意见一致后正式签字，并提交欧美日三方药品管理部门正式讨论，同时将文稿广泛分发征求意见，在六个月内将意见汇总。

（3）阶段3：监管协商

管理部门对收集到的意见交换看法，提出“补充草案”。如“补充草案”中有重要修改，则需将材料再一次分发到有关单位征求意见，在三个月内把意见归纳到“补充草案”中，然后提交给ICH专家工作组再研讨，意见一致后，由专家代表签字。

（4）阶段4：最后文件

指导委员会对文件进行认真讨论，叫三方管理部门签字，并建议三方管理部门采用。

（5）阶段5：贯彻实施

三方管理部门根据各国的程序，将通过的技术文件列入本国药品管理的法规中。

4、ICH工作的特征与目标

（1）病人第一

一切从病人利益出发时ICH讨论和协商的基础，有利于病人、更快的为病人提供安全有效的药物作为决定技术文件的准则。因此对质量、安全性和有效性的不同看法不是调和，而是统一在高科技、高质量要求的基础之上的。由于有了统一的技术要求，各国可互用注册的技术资料，减少新药研究与开发的费用，从而降低新药的价格和成本。研究开发费用的降低可将节省的资金再用于新药的研究与开发，更多地开发出安全有效的新药。

（2）对话和写作

管理部门与制药部门的专家在同一原则下进行讨论，从不同角度提出更合理的见解，避免片面性。在ICH会议中，管理部门与工业部门是对话，不是对抗，是相互合作，相互信任不是相互扯皮，对于意间的分歧，要在尊重科学为病人利益服务这两个准则上进行统一，通过认真的讨论，对每个专题做出最科学的决定。

（3）透明度

透明度是ICH另一个重要特征。为了使达成一致的协议文件能很快付诸实施，要求所讨论的技术信息不仅在欧盟，美国和日本三方共享，而应尽量使信息传递到非ICH国家，使更多国家了解ICH活动并从中受益。

（4）高科技

ICH虽然只有欧盟美国和日本三方参加，但这三方的制药工业产值占了世界的80%，所使用的研究和开发费用占了世界药物研究总投入的90%，并集中了国际上有经验的药品审评和研发方面的专家智慧，提出一套技术要求的指导原则。

5、ICH文件及进展

ICH文件分为质量、安全性、有效性和综合共四类，现已制定出54个文件，他们是：

5.1质量方面的技术要求文件共23个，以Q表示

Q1A 新原料药及其制剂的稳定性试验。

Q1B 新原料及其制剂的光稳定性试验

Q1c 新制剂的稳定性试验分析方法验证

Q1d 新原料和制剂稳定性试验的括号设计法和矩阵设计法

Q1e 稳定性数据的评价

Q1f 气候带Ⅲ和Ⅳ注册用稳定性数据

Q2 验证

Q3a 新原料药杂志要求

q3b 新制剂的杂志要求

Q3c 溶剂残留量的要求

Q4 药典

Q4a 药典规格的协调

Q4b管理部门认可的分析方法与认可标准

Q5a病毒安全性评价

Q5b 遗传稳定性

Q5c 生物制品的稳定性试验

Q5d 细胞基质的质量要求

Q5e 生物技术/生物制品在生产工艺变更前后的可比性

Q6a 化学产品标准规格

Q6b 生物药品标准规格

Q7 药物活性成分的GMP指南

Q8 药品研发

Q9 质量风险管理

5.2安全性的方面的技术要求共14个，以S表示

S1a 药物致癌性试验条件

S1b 致癌试验

S1c 剂量选择

S2a 遗传毒性试验的要求

S2b 标准组合试验

S3a 毒物代谢动力学

S3b 药物代谢动力学

S4 啮齿类动物多剂量毒性试验；非啮齿类动物多剂量毒性试验

S5a 药品生殖毒性试验机雄性生育力的毒性

S6 生物技术产品的安全性试验

S7a 人类药品的安全性药理研究

S7b 人用药延迟心室复极化（QT间期延长）潜在作用的非临床评价指导原则

S8 人类药品的免疫毒性研究

S/E 见M3

5.3有效性的技术要求文件共17个，以E表示

E1 评价临床安全性的给药方案

E2a 加速报告的定义和标准

E2B/M 个体病例安全性报告传递的数据要素

E2c 上市药品定期安全性更新报告

E2d 批准后安全性数据管理：快速报告的定义和标准

E2E 药物警戒计划

Eb 传送不良反应报告的资料要求

E3 临床研究报告的结构和内容

E4 新药注册所需量效关系的资料

E5 对国外临床研究资料的种族因素的可接受性

E6 药品临床研究规范（GCP）统一的指导原则

E7 老年人群的临床研究

E8 临床研究总则

E9 统计原则

E10 对照组的选择

E11 儿童人群的临床研究

E12 按治疗分类的各类药物临床评价

E14 非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在致心里失常作用的临床评价

5.4综合类的技术要求共5项，以M表示

M1 医学术语MdeDRA

M2 注册资料传递所需的电子代码

N3 与临床研究有关的临床前研究的时间安排

M4 CTD（包括CTD，CTD-Q，CTD-S，CTD-E，eCTD）

M5 药品词汇的数据要素和标准

根据ICH指导委员会所订的计划，第一阶段的任务是解决申报的重复性和文字繁琐问题，使新药开发和审评运用一直的原则和方法表达质量、安全性和有效性，因此到1997年ICH-4为止，第一阶段任务已经完成。ICH4以后，工作重点已转向第二阶段，即将ICH的文件金银不写成内容和形式一致的新药申报文件，也就是共同技术文件（common technical document，CTD），2000年ICH-5已达成统一意见，2003年各国已经开始执行，而后又统一了eCTD，使文件申报和审评运用电子文件在计算机上进行。下一步ICH将研讨Q10和E15文件，前者从研究开发到生产全过程建立药品质量体系，后者解决药物基因组学和药物遗传学中术语标准化问题。

来源：网络汇总

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