改变进口药品产地补充申请解析

药品批准上市后，制剂的产地可能会发生变更，在集团内部工厂之间转移，包括改变制剂的生产地点、制剂半成品生产地点和制剂包装地点。针对进口药品的产地变更，国家食品药品监督管理局在2008年5月13日发布了《已上市药品变更研究的技术指导原则(一)》，在第十项变更进口药品的产地中，明确了进口药品产地变更需要进行的相关的研究工作。

一、补充申请前提条件   

改变进口药品的产地为国家食品药品监督管理局负责审批的补充申请事项，新产地必须已获得所在国家或地区药品主管当局的药品GMP认证，而且，该变更已获得药品生产厂或持证商所在国家或地区药品主管当局批准。

总体上，除生产设备外，变更产地药品处方及制备工艺等没有改变，包括辅料、溶剂、生产的过程控制等需保持一致。

变更药品制剂生产的产地后，新产地生产设备、生产环境(温度和湿度)、技术人员情况等与原产地情况很难完全一致，均会对药品制剂的生产和药品质量产生影响，甚至可能影响到药品安全性和有效性，需要进行比较全面的研究和验证工作。

改变进口药品的产地分为两类变更，具体的前提条件见下表：

编号	前提条件
	Ⅱ类变更	Ⅲ类变更
1	变更前后药物溶出/释放行为一致，或与药物体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。	对药品可能产生较显著的影响，如新产地产品杂质状况与原产地产品不同等。
2	药品不属于无菌制剂、治疗窗窄和治疗指数低的药物的普通口服固体制剂和任何给药途径使用的缓释/控释等特殊制剂。	治疗窗窄和治疗指数低的药物的普通口服固体制剂生产地点的变更，
3	—	任何给药途径的缓释/控释等特殊制剂生产地点的变更
4	新产地已获GMP认证，该变更已获得药品生产厂或持证商所在国家或地区药品主管当局批准。

二、主要研究内容

通过研究评估变更产地对产品安全性、有效性和质量可控性的影响程度，研究工作宜根据以下方面综合进行：①变更的具体情况，②变更对药品的影响程度，③剂型的特点等。研究工作中除重点关注变更前后杂质状况（杂质个数和含量）是否一致外，更需要关注药品制剂产地变更是否可能影响与药物体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变，如药物溶出或释放行为。

Ⅱ类变更：研究工作宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究，重点证明药品产地变更并未引起与药物体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变。其中，对于非直接接触药品包装的产地发生变更的，一般只需对新产地样品进行检验。

1、  具体研究验证工作

编号	研究验证工作
	Ⅱ类变更	Ⅲ类变更
1	详细说明新产地生产和操作过程情况。对调整或使用的新设备，需按照《药品生产质量管理规范》基本原则进行验证。	详细说明新旧产地生产情况。新旧产地药品生产过程和生产中质量控制方法应是一致的。如生产过程有任何不同，需详细说明。
2	对变更前后的产品进行比较研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与药物体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标没有改变。 研究工作还需证明新产地药品的杂质状况（个数和含量）与原产地是一致的或在相同的范围，未产生新的杂质。	对新产地生产过程进行验证，通过研究工作证明新产地产品生产、过程控制符合原产品注册时的要求，终产品质量符合标准的规定。 如药品生产质量控制方法发生改变，需进行方法学验证研究。
3	对新产地三批样品进行检验。如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，提供充分的实验依据。	根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究，重点证明药品产地变更并未引起产品与药物体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变。 如研究发现产地变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。
4	对新产地1-3批产品进行3~6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地产品稳定性情况进行比较。	对新产地三批产品按照现行质量标准进行检验。如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，提供充分的实验依据。
5	—	对新产地1-3批产品进行3~6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地产品稳定性情况进行比较。
6	—	对于全身给药的缓释/控释等特殊制剂、治疗窗窄和治疗指数低的药物的普通口服固体制剂，由于变更药品生产的产地可能对药品产生较显著的影响，需进行比较全面的研究和验证工作，需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。其他制剂则一般不需要进行生物等效性研究。 9 R3 x+ k) I! V/ D. R

2、研究的关键问题

(1)处方及制备工艺一致性的评价研究     

变更产地前后，原辅料及包材的供应商、质量标准、级别型号的信息比较，是否发生改变，如有改变，需要按照相关法规及指导原则进行验证研究。其中原料药需要重点关注质量标准以及和制剂生产、体内吸收相关的关键理化性质如粒度、晶型、密度等。辅料变更也可能引起药品的质量、稳定性的改变。

生产工艺的一致性评价需要重点说明变更产地前后生产工艺操作参数和过程控制是否一致；原产地和新产地使用的生产设备的型号、工作原理是否一致；相关人员的技术平、生产操作熟练程度、对产品关键特性和生产关键环节的认识程度、GMP执行情况等方面的评估。如果药品生产质量控制方法发生了改变，需要进行方法学验证研究；调整或使用的新设备，需要按照GMP的基本原则进行验证。

(2)药品质量和疗效一致性评价研究      

研究工作重点根据剂型特性和药物性质选择适当的项目,对于片剂、胶囊剂等固体制剂,考察变更前后溶出、释放行为的相似性，或与药物体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标。对于半固体和液体制剂，证明药物粒度分布或晶型没有发生改变。对于气雾剂及干粉吸入剂，证明药物沉积量没有改变。

有关物质的研究,需要证明新产地的产品杂质种类、数量与原产地一致或在相同范围内，且没有新杂质的产生。如研究发现产地变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。

(3)稳定性对比研究   

对新产地产品进行3～6个月加速试验及长期稳定性试验,并与原产地产品稳定性情况进行比较.产品批次、考察时间、考察项目应根据变更的影响程度、产品的稳定性、影响产品的关键性质等综合考虑。如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，提供充分的实验依据。对于Ⅲ类变更，或药品稳定性差的，建议采用3批样品进行6个月加速试验，并延长产期留样的考察时间。

标准中的检测项目同时变更，需按本指导原则进行研究，提供充分的实验依据。

(4)药品疗效一致性研究     

Ⅲ类变更的补充申请，对于全身给药的缓释/控释等特殊制剂、治疗窗窄和治疗指数低的药物的普通口服固体制剂，由于变更药品生产的产地可能对药品产生较显著的影响，需进行比较全面的研究和验证工作，需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。其他制剂则一般不需要进行生物等效性研究。

如果申请免除生物等效性研究，应有充足的理由和依据，参考《变更指导原则》附录二和相关技术指导原则，结合药物和制剂特性进行翔实的研究和分析。

三、申报资料项目及说明      

按照《药品补充申请注册事项及申报资料要求》的规定，申请改变进口药品的产地需要提交以下申报资料。

1、药品批准证明文件及其附件的复印件：      

包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件、补充申请批件、商品名批准文件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件、《新药证书》、《进口药品注册证》、《医药产品注册证》等。附件包括上述批件的附件，如药品标准、说明书、标签样稿及其他附件。

2、证明性文件：

（1）以下两项，选取其一

由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供外国企业常驻中国代表机构登记证复印件。

境外制药厂商委托中国药品注册代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国药品注册代理机构的营业执照复印件。

（2）其它说明      

对于进口药品，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证文书及其中文译本。其格式应当符合中药、天然药物、化学药品、生物制品申报资料项目中对有关证明性文件的要求。

3、修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。

4、修订的药品标签样稿，并附详细修订说明。

5、药学研究资料：

根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药学研究试验资料和必要的原注册申请相关资料，申报资料项目按照附件1～3中相应的申报资料项目提供。

四、总结      

已上市药品的产地发生变更，在产地发生变更的同时，也可能发生生产工艺、生产设备、质量标准的变更，对其产品质量、安全性、有效性可能产生不同程度的影响。需要按照《已上市药品变更研究的技术指导原则(一)》及其他相关指导原则进行验证研究。

参考文献：

[1] CFDA《药品注册管理办法》

[2] CDE《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》

[3] 王亚敏，史继峰.药品(制剂)变更产地研究的关键问题.中国药事, 2012, 26(10): 1088—1095.

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