药品注册现场核查：药品注册申请人必须重视的最后一环！

药品注册现场核查：药品注册申请人必须重视的最后一环！
2 O. w! J: y% A! H1 @    2008年5月23日，SFDA颁布实施了《关于印发药品注册现场核查管理规定的通知》（国食药监注[2008]255号），主要在过去仅做“研制现场核查”的基础上，增加了“生产现场的检查” ，并分“有因”和“常规”两种。其实，这是SFDA既关注申报资料又注重“实践”的真实体现，是遏制申报造假采取的有力措施，也是给批准药品上市前上的最后的一道“保险”。
    作为申请企业，应积极接受检查，“真金不怕火炼”，相当于在正式投产之前的“实弹演习”，接受国家监管部门的“检阅”，虽然会损失一些物料、时间和资源及资金，但这样的“练兵”也是必须的！可以暴露一些小规模生产未能暴露的问题，是十分必要的。
- I2 ^$ Z7 Y/ C7 o    针对新药和生物制品、已上市药品改变剂型改变给药途径、仿制药、补充申请四种情况，分别做好准备：
) {6 n4 m$ ^* g% Z! K# }　　 （一）新药、生物制品生产现场检查：CDE对于新药、生物制品的注册申请，经审评符合规定的，通知申请人申请生产现场检查，同时告知CCD。申请人应当自收到生产现场检查通知之日起6个月内向CCD提出药品注册生产现场检查的申请（需要在网上申请，但注意其数据资料从CDE导入CCD会有一周左右的滞后），报送《药品注册生产现场检查申请表》。CCD在收到生产现场检查的申请后，应当根据核定的生产工艺组织对样品批量生产过程等进行生产现场检查。CCD应当组织现场核查组，按照《药品注册现场核查要点及判定原则》实施现场检查。
　　核查组在现场检查时应抽取1批样品（生物制品抽取3批样品），填写《药品注册抽样记录单》及《药品注册检验通知书》，并将样品、《药品注册抽样记录单》、《药品注册检验通知书》及相关资料一并送交进行该药品标准复核的药品检验所。CCD完成生产现场检查后，应当在规定的时间内将《药品注册生产现场检查报告》（附件5）送交CDE。
$ i' c3 q1 a5 w$ l1 ~　　(二)已上市药品改变剂型、改变给药途径生产现场检查:CDE对于已上市药品改变剂型、改变给药途径的注册申请，经审评符合规定的，通知申请人申请生产现场检查，同时告知受理该注册申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门。申请人应当自收到生产现场检查通知之日起6个月内向受理其注册申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出生产现场检查的申请，报送《药品注册生产现场检查申请表》。省、自治区、直辖市药品监督管理部门在收到生产现场检查的申请后，应当根据核定的生产工艺组织对样品批量生产过程等进行生产现场检查。省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当组织现场核查组，按照《药品注册现场核查要点及判定原则》实施现场检查。核查组在现场检查时应抽取1批样品，填写《药品注册抽样记录单》及《药品注册检验通知书》，并将样品、《药品注册抽样记录单》、《药品注册检验通知书》及相关资料一并送交进行该药品标准复核的药品检验所。省、自治区、直辖市药品监督管理部门完成生产现场检查后，应当在规定的时间内将《药品注册生产现场检查报告》送交CDE。
    (三)仿制药生产现场检查:申请人申请仿制药注册，应当填写《药品注册申请表》和《药品注册生产现场检查申请表》，并连同有关申报资料报送所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门。省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理仿制药申请后，应当根据申请人申报的生产工艺组织对样品批量生产过程等进行生产现场检查。省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当组织现场核查组，按照《药品注册现场核查要点及判定原则》实施现场检查。核查组在现场检查时应抽取连续生产的3批样品，填写《药品注册抽样记录单》及《药品注册检验通知书》，并将样品、《药品注册抽样记录单》、《药品注册检验通知书》及相关资料一并送交药品检验所。省、自治区、直辖市药品监督管理部门完成生产现场检查后，应当在规定的时间内将《药品注册生产现场检查报告》连同《药品注册管理办法》规定的其他资料一并送交CDE。
    (四)补充申请生产现场检查：按照《药品注册管理办法》第一百一十七条的规定，对于药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等的补充申请，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当进行生产现场检查。按照《药品注册管理办法》第一百一十七条的规定需进行生产现场检查的补充申请，凡生产工艺未发生变更的，申请人应当填写《药品补充申请表》和《药品注册生产现场检查申请表》，并连同有关申报资料报送所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门。省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理申请后，应当根据其《药品注册批件》组织对样品批量生产过程等进行生产现场检查。按照《药品注册管理办法》第一百一十七条的规定需进行生产现场检查的补充申请，凡生产工艺发生变更的，申请人应当填写《药品补充申请表》，并连同有关申报资料报送所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门。省、自治区、直辖市药品监督管理部门将申报资料报送CDE。省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当组织现场核查组，按照《药品注册现场核查要点及判定原则》实施现场检查。核查组在现场检查时应抽取3批样品，填写《药品注册抽样记录单》及《药品注册检验通知书》，并将样品、《药品注册抽样记录单》、《药品注册检验通知书》及相关资料一并送交药品检验所。省、自治区、直辖市药品监督管理部门完成生产现场检查后，应当在规定的时间内将《药品注册生产现场检查报告》连同《药品注册管理办法》规定的其他资料一并送交CDE。
附：
药品注册生产现场检查要点及判定原则
　　一、药品注册生产现场检查要点
　　1.机构和人员
5 o) U3 S8 z6 J/ q) H% `　　1.1企业建立的药品生产和质量管理组织机构是否能够确保各级部门和人员正确履行职责。
　　1.2参与样品批量生产的各级人员，包括物料管理、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力。
　　1.3样品批量生产前上述人员是否进行过与本产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训，并有培训记录。
, k9 i. N2 F4 L" T$ z　　2.厂房与设施、设备
　　2.1生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等是否满足样品批量生产要求。
. M, z0 Z% |- n0 I" w　　2.2生产批量与其实际生产条件和能力是否匹配。
　　2.3如不是专用生产线，样品与原有产品安全生产带来的风险是否被充分评估, 并能有效防止交叉污染。
　　2.4为增加该产品生产，原有厂房与设施、设备是否作相应的变更，变更是否经批准并经验证。如为新建企业或车间，批量生产前与产品生产相关的厂房与设施、关键设备是否经确认（IQ/OQ/PQ）。
+ u' W$ r% X: B　　3.原辅料和包装材料
% t) x; H; Z$ j: D' q9 e& \& j　　3.1生产过程所需的原辅料和包装材料购入、储存、发放、使用等是否制定管理制度并遵照执行。
　　3.2上述物料是否具有合法来源并与注册申报一致，如有变更，是否经批准。
2 R0 }0 ?. q( V4 G　　3.3是否对购入的原辅料、直接接触药品的包装材料等取样检验并符合质量标准要求。
　　3.4是否对关键原辅料、直接接触药品的包装材料供货商进行审计并经质量管理部门批准。
　　4.样品批量生产过程
　　4.1是否制定样品生产工艺规程，工艺规程的内容与核定的处方、工艺以及批生产记录的内容是否一致。
　　4.2是否进行工艺验证，验证数据是否支持批量生产的关键工艺参数。
8 ^: _* a, d$ p　　4.3清洁方法是否经验证。
( Q" Z1 L8 n" U# z　　4.4生产现场操作人员是否遵照工艺规程进行操作。
2 Y* g( {3 l6 J! U. p& q3 d+ g　　4.5批记录内容是否真实、完整，至少包括以下内容：
　　4.5.1产品名称、规格、生产批号；
' O( o! c! k5 [; e6 x　　4.5.2生产以及重要中间工序开始、结束的日期和时间；每一生产工序的负责人签名；
! Y& z' h7 k" k3 s6 V　　4.5.3重要生产工序操作人员的签名；必要时，还应有操作（如
称量）复核人员的签名；
0 v- B+ Z$ k- A" L* ]% P! T/ ^　　4.5.4每一原辅料的批号和（或）检验控制号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；
: I) k* @0 q2 G2 f2 w　　4.5.5所有相关生产操作或活动，以及所用主要生产设备的编号；
, v5 T  i8 m+ M% m, m( \: R  k5 J9 l　　4.5.6中间控制和所得结果的记录以及操作人员的签名；
　　4.5.7不同生产工序所得产量及必要的物料平衡计算；
　　4.5.8特殊问题的记录，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明，并经签字批准。
) Q9 Z. I* n1 ]* S4 `( j　　4.5.9批检验报告单。
　　4.6关键生产设备使用记录时间与批量生产时间是否一致。
) ?4 ]% ^2 J1 Q　　4.7已生产批次样品的使用量、库存量与实际生产量是否吻合。
1 ]$ [& L0 b) D; }: Q  }( S　　4.8样品生产使用物料量、库存量与总量是否吻合。

　　5.质量控制实验室
　　5.1是否具有样品及相关原辅料检验所需的各种仪器设备、标准物质。
　　5.2检验仪器、设备是否经检定合格，各仪器是否有使用记录。
4 D! g' Q! r+ J# P- x' o　　5.3是否有委托检验，如有委托是否符合相关规定。
+ g1 ^7 x# x# h* Z7 o* Z" y　　5.4质量控制部门是否具有与样品相关的文件：
　　5.4.1与核定标准一致的质量标准；
　　5.4.2取样规程和记录；
　　5.4.3检验操作规程和记录；
　　5.4.4检验方法验证记录。
- M! N7 S2 @4 H  H! K; q　　5.5是否按规定留样并进行稳定性考察。
' @6 ~% O% z& I& e9 a　　二、药品注册生产现场检查判定原则
: [+ S% J3 O! U  l　　1.生产情况及条件经实地确证，以及对生产过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与核定的/申报的生产工艺相符合的，检查结论判定为“通过”；
, c0 k1 c, B! R( o: ]　　2.发现真实性问题或与核定的/申报的生产工艺不相符的，检查结论判定为“不通过”。

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重新现场又要重新抽样，为这，我们公司多出了好几万的样品检验费

不错，谢谢楼主

感谢分享，学习下