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对于药品研发工作的部分思考——喜欢酒后吹牛的药剂学工作者新篇

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北京-丹丹 发表于 2015-1-25 11:51:22 | 只看该作者回帖奖励

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对于药品研发工作的思考—

—喜欢酒后吹牛的药剂学工作者新篇

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2015-1-25 12:06 PM 上传

搞了30几年的药品研发，经历过自药品审评中心成立以来的历次政策调整和审评人员的换班，不断地上有政策下有对策，也算是经历过水与火的洗礼。洗去了太多的浮夸，忍受了太多的无耐，也沉淀了一些自己固有的坚持。不知道这种坚持中是否还有不该坚持的东西，但自己骨子里就是饱含着这种固执。把一些想讲出来的东西奉献给大家，但愿别误人子弟。在《酒后吹牛》文中，已经把自己主要想传递的正能量和书本上学不到的知识给大家絮叨过了，这次就算是一点儿补充吧。

从常州会议说起

1979年，在常州召开过一次全国气管炎药物制剂学术讨论会，在那次会议上认识了西南三厂的曾德惠教授、华西医大的陆彬教授和常州才子游一中老师，从他们的报告中学到了滴丸、微囊和气雾剂等新剂型的知识。曾德惠老师是中国滴丸剂研发和推广应用的鼻祖，正是他把滴丸剂发展成我国独有的药物新剂型。从他那学到的滴丸知识为我后来开发联苯双酯滴丸产品奠定了基础。

同年，年安徽铜陵会议是我国文化大革命后召开的第一届全国性大型药剂专业学术会议，我当时带了《抗癌药物制剂的研究进展》这篇综述，主要内容是脂质体和乳剂等剂型在抗癌药物制剂研究方面的研究发现及进展。到会务组报道时，南京药学院的刘国杰教授见我提着300份参会论文，就跟我开玩笑说：来就来吧，干嘛还带那么多礼物。我把这位老教授的玩笑看成是对我这个刚入行晚辈的亲切鼓励。会务组安排宿舍时把我安排与军科院的张北嵩老师一个房间，他问我：北京药物所也有人搞制剂研究吗，我说：刚起步吧，但我喜欢这个专业。他说：只要你喜欢，就一定能干出成绩来的，现在国内的药物研究机构大多不重视药剂研究，像中科院的上海药物所和卫生部的北京药物所以前都没有制剂研究室，我们不能自己看不起自己的专业。我知道北京药物所当时的现状的确如他所说。

很长一段时间我都把张老师的话铭记在心。

那次会议上还认识了北医的付怡柯教授以及当时国内众多的药剂学一流教授。从铜陵会议开始，以后参加的多次药剂学学术会议上，我都是华西医大陆彬教授和北医付怡柯教授的小跟班，有机会聆听这二位教授对药剂学发展的真知灼见，不断地丰富着自己的专业知识以及对中国药剂学界的认识，受益匪浅。

药物经济学应该从药物制剂的处方设计开始

药物制剂最终的适用对象是人体，并且必将经药品生产企业生产和经销商销售走向市场。所以，在处方设计方面，在保证人体用药的安全性、有效性及产品质量的前提下, 处方设计需要考虑处方设计最简原则和辅料成本最低原则，以期使产品成本控制在尽可能低的水平。

这些年国内的新药开发为了满足药品审评的要求，进行了所谓大量的处方筛选工作，不排除编造虚假处方，还出现了大量的大处方，而且在处方中过度使用进口药用辅料的现象，甚至很多处方在工业化生产中根本无法实施，为企业和社会造成了巨大的经济损失。关注药品经济学是我们药物制剂处方设计者不可推卸的责任。

再谈药品审评的溶出一致性问题

目前，药品审评部门提出的仿制药溶出一致性评价方案还在修改完善之中，在《对药品溶出一致性的思考》一文中，我觉得有些东西没表达清楚，在此再试着屡一下自己的思路。笔者认为：溶出度虽然是制剂质量控制的重要指标，但毕竟仅仅是一种物理指标, 最终还是应该以人体药代动力学数据评价为主。应该把评价重点放在那种曾经有研究证实体内吸收与体外溶出有相关性的产品上来。

1. 缓释制剂的仿制药的溶出一致性评价应该进行体内外相关性研究

我的同事在安丁苯酞缓释制剂的处方筛选中，用溶出曲线筛选了上百个处方，即便体外溶出曲线显示出良好的缓释效果，一旦进入体内（兔子、狗、猪和人），不是不缓释，就是过度释放。虽然安丁苯酞缓释制剂的处方筛选是创新药的工作，但这个体会也许可以推广到对仿制缓释制剂的一致性评价上。这里再讲个故事：我一个朋友的企业，获批了某种解热镇痛缓释制剂的生产批件，将产品拿到临床上一推广，出现大面积副反应，不得不停产。也就是说，按照质量标准测定不同时间的释放度是合格的，该控制指标与原研制剂也是相同的，但在体内就是不缓释，才导致了临床副反应现象明显增加。所以我觉得对于缓释药品的溶出一致性评价，还是应该以体内数据为主。

2. 溶出一致性评价应该把重点放在难溶性药物上来

这里讲三个小故事。

第一个故事，我们在自研盐酸左氧片的处方筛选中发现，因为是盐酸盐，水溶性良好，故在5分钟和10分钟两个点总是高于原研制剂（左氧片）。其实我们都知道，人体胃液环境本身就是酸性的，原研制剂的主要成分虽然是碱基，到胃中一定会迅速溶解吸收。但是，为了满足溶出一致性评价要求，我们的研发人员不得不多次调整自研处方，使前10分钟两个点的溶出与原研药接近，进而使自研药品与原研药品的溶出相似因子大于50%。这种处方调整在生物学上有多大的实际意义，我真的表示怀疑。

第二个故事，某单位仿制一个阴道片品种，原研片的融变时限约100分钟（该品种国外标准规定限度为120分钟），自研片实测的融变时限是约60分钟，研发人员仍然想把融变时限限度定为120分钟。需要说明的是,这是一个水极难溶性药物，而且是局部作用的药物，融变时限的缩短显然可以较快的发挥药效，由于它的水极难溶性，局部吸收量微乎其微，所以不必担心其安全性问题。而这个品种的研发人员就是基于溶出一致性评价的观点，融变时限也要向原研药看齐，我实在想不出其必要性。这不能不说是一种对溶出一致性评价的过度解读。

第三个故事，想再说一下单方或复方维生素制剂，原研产品可能在处方设计时重点关注的是各维生素的稳定性和含量均匀性，以保证患者准确按剂量服入体内，而仅考虑制剂在体内的崩解速度。作为研发单位，仿制此类药品时，不得不按溶出一致性评价要求筛选处方。其实，维生素制剂尤其是复方维生素制剂的溶出性能依国内外厂家的处方不同，溶出曲线肯定是各异的，甚至同一种维生素在不同的处方中的溶出过程也是千差万别的，但从来没有影响这些不同厂家生产的维生素产品在全世界范围的广泛应用。我们曾经测试过爱乐维（一种进口复方维生素和微量元素补充剂）不同批号的溶出相似性，溶出相似因子居然小于50%，甚至同一批号之间的数据都会有较大的差别，而我们确需要在处方筛选上浪费那么多的人力、物力和财力，实在是劳民伤财，得不偿失。

我认为对于那些亲水性药物制剂，只要在30分钟或45分钟，溶出度能够达到80%-90%的情况下，就可以认为其与原研制剂具有溶出一致性，没有必要测定溶出相似因子。现在规定的15分钟溶出85%以上免测溶出相似因子的说法过于苛刻，很难说具有体内外相关性。

笔者认为，溶出的一致性评价应该重点放到难溶性药物制剂上，特别是有溶出与体内吸收有明确相关性报道的产品上来，如果原研制剂没有这方面的研究文献，我们更应该进行补充研究。

这里延伸出一个药品审评问题。目前，我国的药品审评政策是需经国家局批准后，才能进行生物利用度或生物等效性研究，我认为这个政策有调整之必要，且有利无害。

其一，对仿制药来说，已在国内外普遍使用，并且，这方面的试验新药审评细则有规范性要求，不用担心安全性问题。

其二，可以减轻药品审评部门的负担，只要严格审查人体试验数据的真实性及是否选择了原研药作为参比制剂即可。

其三，对于那些已经上市的品种，可以要求企业在产品的再注册环节，用原研药制剂（如果以往没有以原研药作为参比）进行体内一致性评价。

一个产品对这个企业是重要的盈利产品，不会在乎这点儿投资的。据说，目前国内有一些研发机构在上报仿制药申请资料之前，先委托印度一些研究机构做自研制剂与原研制剂的体内生物利用度比较，以确保在国内的生物利用度实验数据能够通过审评。这说明虽然是重复投资，企业也不惜代价。盼望着药品审评政策尽早调整，早日为企业减轻负担。最后说一句：仅靠一个物理指标否定成千上万个产品，是对企业的不负责任。

关于制剂处方设计的几点体会

1. 在研药物制剂的处方设计，除了需要重点关注原料药的理化特性外，还应该关注该药的药代动力学特征和体内吸收、代谢、排泄和消除过程，为制剂处方设计提供参考，尤其是创新药的制剂设计。因为通过制剂的处方设计可以改变主药在体内的药代动力学过程或部分参数。如速释制剂与缓释制剂的药代动力学过程的差别，以及不同制剂生物利用度的差别等。这也许就是一个药的药代动力学研究对药剂学的贡献吧。

2. 药品的处方设计不应崇洋媚外，还是应该努力培养我们自己的创新能力。

3. 注射剂处方设计的重点是关注主药的溶解性、化学稳定性和生理适应性。

4. 固体口服制剂处方设计的重点是关注主药的物理分散状态与溶出性能的关系，以及溶出与体内吸收的关系，当然也不能忽略主药的化学稳定性。

5. 液体制剂处方设计的重点是关注体系物理稳定性和主药的化学稳定性。

6. 处方设计时应该直奔主题。要开发一种什么制剂？开发这种制剂有哪些关键点需要解决？为如何去解决这些问题制定方案，各种方案深思熟虑后，快速实施验证，并根据结果及时调整方案。

7. 研发人员在设计制定生产工艺方案时，应该尽可能考虑到工业化生产的可行性。认真做好中试放大工作，中试放大期间，应该多征求并尊重生产一线技术人员的意见。

一个喜欢酒后吹牛的药剂学工作者