【文献】阿西替尼的合成

阿西替尼的合成

2015-01-13

[url=]中国医药工业杂志[/url]

[size=1em]《中国医药工业杂志》2014-12期
4 }! O' ^, X& p0 t7 K2 e9 Q4 X阿西替尼的合成方 正1，马香军2，许佳凤2，韦 萍2，郭 凯2*
1.南京工业大学药学院；2.南京工业大学生物与制药工程学院摘要：用2-甲基-5-硝基苯胺闭环得6-硝基-1H-吲唑，经碘代、DHP保护、Heck偶联、硝基还原得(E)-6-氨基-[size=1em]3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑，再经重氮化后与2-巯基-N-甲基苯甲酰胺反应得(E)-N-甲[size=1em]基-2-[[3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺，最后与对甲苯磺酸反应脱[size=1em]吡喃保护基得抗肿瘤药阿西替尼，总收率23.2％。关键词：阿西替尼；酪氨酸激酶抑制剂；抗肿瘤药；合成

阿西替尼( axitinib，1)，化学名为N-甲基-2-[[3-[(1E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑-6-基] 硫基] 苯甲酰胺，由美国辉瑞制药公司研发，2012 年首次在美国上市。本品口服有效，可靶向作用于血管内皮细胞生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶，强效、选择性地抑制VEGF依赖性受体的磷酸化，从而中断下游信号传递，最终导致肿瘤细胞无法增殖、甚至死亡，对黑素瘤、肾癌、腺癌、甲状腺癌、乳房癌、肺癌和大肠癌具有显著疗效。

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本研究对方法②进行了改进。用价廉易得的2-甲基-5- 硝基苯胺闭环得4，4经碘代、DHP保护、Heck偶联、硝基还原得(E)-6-氨基-3-[2-(吡啶-2- 基)乙烯基]-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(8)，8经重氮化后直接与3反应得(E)-N-甲基-2-[[3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺(9)，再与对甲苯磺酸反应脱吡喃保护基得1。

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