关于自研与原研固体口服制剂溶出一致性评价问题的思考

对溶出一致性评价政策的思考——喜欢酒后吹牛的药剂学工作者新篇

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关于自研与原研固体口服制剂溶出一致性评价问题的思考

在上次的吹牛文中讲了一句话: 就是别把体外溶出试验当做法宝，那只是一个物理指标，而应该把关注的重点放在体内生物利用度或生物等效性数据的评价上来。其实，我想表达的意思并非贬低一致性评价的重要性，而是希望把重点放在体外溶出或释放与体内生物利用度参数相关性很强的制剂品种上来。

80年代初，溶出度（后来中国药典委员会细分为溶出度和释放度）开始引入中国药剂学的教学与科研领域，那时就强调体内外相关性的研究。而现在过于强调溶出相似因子的重要性，是有失偏颇的，至少我认为如此。以下举几种比较典型的现象。

第一种现象我还是说那个安丁苯酞缓释制剂的处方筛选故事，我们的制剂研发人员经过上百个处方的筛选，选出若干个具有缓释性能的释放曲线，又经过动物（兔子、狗和猪）生物利用度试验，最终再经过人体生物利用度研究，都没能获得具有满意的人体缓释吸收药-时曲线的制剂，虽然可以说明制剂的处方设计是失败的，更能说明，体外溶出或者释放数据与体内生物利用度参数的相关性较差。那个肠溶片在体内吸收达到缓释了，体外释放数据只要符合肠溶片的要求就可以了。谁能说我们的设计就是个肠溶片而非缓释片呢。这里有个概念需要澄清，缓释是目的，肠溶是手段。只要缓释目的达到了，采用什么手段都是可以的。

第二种现象，许多药物制剂处方筛选时往往会出现下边这种情况，即自研制剂的溶出曲线仅仅在前10-15分钟与原研制剂溶出曲线不一致，溶出相似因子低于50%，而不得不进行大量的处方筛选工作。其实我们可以设想一下，对于那些30或45分钟即可以达到体外溶出80%或80%以上的产品，前边这10几分钟的溶出差异，在生物学上会有多大的实际反映呢。而为了满足溶出相似因子达到50%以上，大量的处方筛选其实可能就是在做无用功，甚至会大幅增加制剂的研发和生产成本。

第三种现象，比如说一些单方或复方维生素制剂，原研产品可能在处方设计时重点关注的是各维生素的稳定性和含量均匀性，以保证患者准确按剂量服入体内，而仅考虑制剂在体内的崩解速度。作为研发单位，不得不按溶出一致性评价要求筛选处方。其实，维生素制剂的溶出性能依国内外厂家的处方不同，溶出曲线虽然各异，但体内吸收能有多大的差异，大量的处方筛选又能有多大实际意义呢。

第四种现象，肠溶制剂在pH6.8的磷酸盐缓冲液中，30或45分钟释放80%或80%以上的品种，非要追求前10到15分钟与原研制剂溶出一致性，与体内吸收能有多大关系呢。还是应该把重点放到关注生物利用度和生物等效性上来。

暂时就想到以上几种现象，我相信还有很多其他的现象值得探讨，也希望在研发一线的朋友，把你们的经验和感受讲出来，大家一起来讨论溶出一致性评价的合理性和不足之处。我曾经给国家局网站公布的溶出一致性评价小组的某位专家成员发过一封邮件说明我的意见，有幸收到他给我的回复居然说：他自己没有做过这方面的研究。让我倍感震撼！ 我不是想全盘否定溶出一致性评价，而是觉得应该区别对待，甚至应该把政策可以放宽些。比如对于那些已有文献报道体外溶出和体内吸收相关性较强的制剂品种，严格要求进行体内外相关性或生物等效性研究。现在的政策有些扩大化趋势。如果企业完成了人体生物利用度研究，并证实生物利用度或生物等效性与原研制剂没有差别，那我们有什么理由根据体外溶出一致性评价的差别，而让企业停产呢？

以上观点也不一定准确，总之是想抛砖引玉，把溶出一致性评价这个问题搞清楚。

                                               

酒后喜欢吹牛的药剂学工作者

2014.12.24

谢谢分享，辛苦了楼主

幼稚园小朋友，学习学习

其实体外溶出相似体内不等效，或者体外溶出不相似但是体内等效的情况也有，大多数情况下体外多种介质溶出相似更能保证体内生物等效的一致性。
; T' l+ s( M, e) {% o当年日本开展一致性评价时也考虑到了做生物等效是最好的办法，但是成本太高，难以承受，于是就取了一个折衷的办法，多种曲线的体外一致性比较。
在国内，仿制药体外相似只是第一步，后面还有临床把关。只是很多厂家自己的体外根本就做不一致，编编造造，中国的临床指标又相对比较宽松，结果大家都懂的。
去年跟一位日本大制药企业的工厂长谈他们的一个制剂专利为什么没到期就不交费了，人家直接说中国人根本做不出来，不用交专利费了。
中国现在陷入了一个怪圈，自己产品不往好里做，还总在指责这个不合理，那个不科学，一个方法再合理科学也不可能适用于所有产品，特殊产品特殊对待才是。
- \* _4 b7 }  f9 a4 p不是针对谁，只是现在觉得这个行业太浮躁，不守规矩还给自己找借口的太多。

我是来学习的哈

强烈赞同前辈的看法，感觉国内现状是：体外要求太苛刻，体内研究太潦草

非常感谢丹丹的好文章，文章中所提出的问题非常值得大家探讨，我也想就我在研发及申报工作中的一点体会和问题与同行讨论。
1 R8 p- r2 e4 Q0 l谢沐凤老师谈到仿制药的溶出时说到：“对于仿制药溶出度试验是“剖析”和“肢解”原研固体制剂内在品质的一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；是原研药厂高度保密情况下，仿制药厂在仿制时在技术上的深入与突破便显得尤为重要。要想了解原研制剂内在品质的具体情况以及所蕴涵的高科技，就需要采用一种可测定的、客观、科学、易于重现的评价手段来予以表达与诠释，从而指导研发人员朝着一个正确的方向去研制、去攻关；溶出度试验便是目前达到该目标的一种最为有效、最为重要的“武器”！….通过仿制制剂与原研制剂体外溶出度曲线的比较，便可不断优化处方与工艺，从而使仿制药内在品质无限趋近于原研药，使生物等效性试验成功率大大提高!”
& f! Z9 r  V$ Z. Z我们做研发的同行都知道体外溶出曲线的一致性是不同PH介质下的一致性，才可认为仿制制剂与原研制剂体外的一致性，SFDA在2012年10月“普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则（初稿）”也明确提出了多种介质中的溶出度曲线的比较。因此，体外溶出度的一致性对于仿制药来说，我认为是非常重要的，更是必要的。
( D% F8 W# E# s& _* X; {: d那么，体外溶出度的一致性是否在体内就一定等效呢？从我最近的一个生物等效性预试验的结果（第一次）来看，并非一致。尽管我们的仿制药体外溶出度曲线，尤其是最难做的PH6.8介质的溶出度曲线通过工艺的改进，F2因子到60%以上，但生物等效预试验的结果显示，仿制药的Cmax和AUC较原研低。而从文献的结果来看，原研药的Cmax和AUC又较以往有一定程度的提高。
从预试验的结果来看（包括原研过去的药代数据），我的分析是原研药在原料药的和制剂工艺上较过去有一定程度的改进，原料药的质量在提高。从药代数据来看，Cmax的提高程度较AUC高。
7 u$ A& A8 Y7 R6 R2 R6 t% |0 m请同行门分析分析。
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学习一下

谢谢各位的精辟总结