小胖学统计036：ICH E9临床试验的统计学指导原则解析（四十八）、（四十九）

静远学堂—跟着小胖学统计036：ICH E9临床试验的统计学指导原则解析（四十八）、（四十九）2014-11-19 jeeyor [url=]驭时临床试验信息[/url]

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  v( n# f) B' }8 i; L  h6 r/ u小胖说统计之六十九：ICH E9临床试验的统计学指导原则解析（四十八）

从临床试验实例来看样本含量的计算（三）

        在上两篇博文中，小胖介绍了precision-based sample size calculation，并举了两个单组非对照的临床试验的例子，那么两组对照的试验能不能也用这种样本量计算方法，又有什么要求呢？我们先看一下下边这个例子：

例3：曲妥单抗加紫杉醇对比单用曲妥单抗一线治疗HER-2/neu高表达的晚期乳腺癌

        主要研究目的：确定两组一线治疗HER-2/neu高表达的晚期乳腺癌的总体应答率

        主要疗效指标：总体应答率

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解决方案：

   The proposed sample size of 80 evaluable patients in each group was calculated to detect a difference in overall response rate between the groups with a precision (2-sided 95% confidence level) of approximately +/- 16%. Allowing for 10% of patients being unevaluable, the total number of patients required for randomisation was 88 per group.

        需要80例可评估病人可使得两组总体应答率的差异的精度（95％双侧可信区间）约为+/- 16%。假设10％的病人无法评估，则共需要随机入组88例病人。

. G* x# k  ~+ i1 P$ u3 S+ O

        这里我们同样用到了precision的思路，与单组试验不同的是，这时我们的着眼点是两组治疗差异的precision而不是治疗组的precision，而此时的计算公式为：

n = (Z1-α/2)2*[P1*(1-P1)＋P2*(1-P2)]/d2

α＝0.05则Z1-α/2＝1.96

P1和P2分别为两组的率

d为精度

        在这个例子中，由于P1和P2不好估计，就采取了最保守的做法，让P1和P2都取0.5，此时样本量最大，而d＝0.16；

N＝1.96*1.96*(0.5*0.5+0.5*0.5)/(0.16*0.16) ≈ 80

   静注：以上公式计算结果应约为76，增加10%后约84例。例3采用PASS的Confidence Intervals for Two Proportions过程进行计算，结果为76例，增加10%后约84例，其所填参数与计算结果详细如下两图。

- Y) \. e/ i7 P4 T4 I( U                               
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        从上边这个例子我们可以看出，两组对照的试验也可以采用precision-based sample size calculation，但前提必须是研究目的都是观察确定治疗的疗效值，而不是检验某个检验假设。这也是precision-based sample size calculation应用的基础，也就是描述性统计，在本例中，虽然是两组对照的试验，但研究目的还是确定两组一线治疗HER-2/neu高表达的晚期乳腺癌的总体应答率，而不是检验两组总体应答率是否有差异，这一点至关重要。

从以上的例子中，我们可以看出在一些描述性统计的临床试验中，我们可以采用precision-based sample size calculation，而这种描述性统计的临床试验常见于一些II期试验以及一些探索性试验，这种试验的研究目的往往只是为了观察估计某些治疗的疗效，并没有相应的检验假设为基础，而试验的结果和结论也都是一些描述性的和探索性的，这一点也与以后我们讨论的以检验假设为基础的临床试验区别开来。

小胖说统计之七十：ICH E9临床试验的统计学指导原则解析（四十九）

从临床试验实例来看样本含量的计算（四）

        上几篇博文中，我们详细介绍了precision-based sample size calculation，那么对这种非检验假设的临床试验还有什么别的样本量的计算方法吗？我们先看一下下边这个例子：

例4：Br J Cancer. 2000 Sep;83(5):588-93

替莫唑胺对比丙卡巴肼治疗初次复发的多形性恶性胶质瘤的II期研究

        主要研究目的：评价替莫唑胺和丙卡巴肼在6个月时的未进展生存率

文中样本量计算的描述：

   With 100 patients per group, assuming that the true 6-month PFS rate for TMZ was 20%, the 95% confidence interval (CI) would range from 12.2–27.8%. This assured with confidence that the lower boundary of the 95% CI for the 6-month PFS rate for TMZ would remain higher than 10%, which was assumed to be the threshold of effectiveness.

   翻译：在每组100例病人情况下，假设替莫唑胺6个月未进展生存率为20％，则其6个月未进展生存率的95％可信区间范围为12.2–27.8%。这就使得其95％可信区间的下限高于10％，而10％则被认为是治疗有效性的界值。

    从上边这个例子，我们可以看出：

   （1）研究目的仍然是描述性的，即只是评价两组治疗的疗效，而不是比较两组的差异；

   （2）在样本量计算时，巧妙地利用了threshold这个概念，即先假设一个疗效值，通过计算其95％可信区间，然后使得其下限大于治疗有效性的界值即threshold。

    而95％可信区间的计算方法如下：

可信区间的下限：PL=P-1.96*SQRT(P*(1-P)/N)=0.2-1.96*SQRT(0.2*0.8/100)=0.122

可信区间的上限：PU=P+1.96*SQRT(P*(1-P)/N) =0.2+1.96*SQRT(0.2*0.8/100)=0.278

注：SQRT为平方根

' i9 p; q" y& k9 b; ?* i, L0 c

   其实从上边的公式可以反推出n值的计算，即：

N＝1.96*1.96*P(1-P)/(P-T)**2

其中P为估计率，T为有效性界值

3 p$ r4 T2 j: E' L9 Z% B2 z

   这个公式是不是有点眼熟，是的，把P-T换成d就是我们前边提到的单组precision-based sample size calculation的公式，这样看来，其实这种样本量计算的方法和precision-based sample size calculation的方法是一致的，我们可以理解为把精度d设置为P-T即估计值减去有效性界值

   静注：例4与上一期的例1算法一致，只要将P-T作为d的参数放入软件中运算即可。

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谢谢分享啊