7 u) c9 J7 \) J( z* w9 ~- h作者：曹红波 商洪才
编辑：春雪1 i9 I) I7 k6 x5 j& D5 l
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作者简介：商洪才，研究员，中医学博士，循证医学博士后，博士生导师。现任国家自然科学基金委员会医学科学部八处中西医结合学科流动编制项目主任，天津中医药大学中医药研究院副院长，循证医学中心主任，天津中医药临床评价研究所所长。
8 r% ^0 j+ b4 N+ P" R2 t编者按：病例募集是上市后药品临床试验质量控制的重要环节，采取有效的募集策略往往有助于增加募集病例的数量、提高募集病例的质量，最终保证临床试验能够保质保量地完成。基于目前上市后药品临床试验的特点和现状分析，针对如何采取有效的策略进行病例募集展开论述，希望能够为以后药品上市后临床研究的质量控制提洪思路和帮助。
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搭建临床试验的质量控制平台，保证临床试验结局的可靠性是目前药品临床评价领域最为关切的问题。目前国内外相关领域尚未形成有效的、成体系的思路和方法。药品上市后再评价要求在更广泛的人群中开展扩大化的临床试验，具有病例数量多、涉及地区广、病源复杂的特点，采取有效的病例募集策略有助于从源头对试验的质量进行把控。现就目前国际上先进的患者重要性结局理念结合实践经验，对药品上市后临床试验病例的募集策略进行归纳总结。
1、遵循患者“至上”的理念
1.1患者是药物研发的导向
患者重要性结局是目前国际上比较推崇的前沿理论，是指以解决患者的主要诉求作为疗效评价指标选取和治疗结果评价的前提。药物研发的终极目标是治疗疾病，为广大患者服务。因此，患者的意愿就是药物发展的方向。
药物临床试验的过程是药物自我评价的过程，同时也是药物自我完善、不断循环发展的过程。以患者意愿为导向，通过临床试验的评价，发现药物的优劣性特点，使药物研发沿着正确的方向不断升级(图1)。
1.2患者是临床试验数据的生产者
任何复杂药物临床试验都可以简单理解为“药物-患者-数据”的线性过程。患者是药物安全性和有效性得以展现的媒介，数据是患者使用药物后的结果。因此，患者是临床试验数据的直接生产者，如果数据的生产者出现问题，数据的质量就无从谈起。
1.3患者的依从性决定了试验的可靠性
参与临床试验的患者对试验方案的依从程度直接决定了试验的质量，患者依从性较差，则会导致试验结果偏离真实结果，从而影响对药物的评价。因此，把患者的利益放在首位，尊重患者，使其最大程度地配合试验是十分关键的，正如在市场营销领域，顾客被尊为“上帝”一样。
1.4患者是试验药物影响力的加速器
上市后临床试验对样本量需求较大，需要在广泛的患者人群中使用，通过此类研究的试验药物往往会出现人群“级联效应”(图2)。一项有2000例患者参加的上市后临床试验，其影响力有可能扩散到20 000例或者更多的患者人群。
这种由患者“印象”到市场“影响”的转变可以分为两个方面。①正面影Ⅱ向：参加试验的患者会在试验结束后继续尝试使用试验药物；参加试验的患者通过交流、沟通影响其周围的患者人群，从而使试验药物的市场影响力和销售量逐步扩大。②负面影响：参加试验的患者会拒绝再次服用试验药物并影响其在本试验的依从性；患者会通过口碑相传而影响周围人群对该产品的购买，从而制约了药物的进一步发展。
2、坚持患者“维稳”的思想
2.1募集方式人性化、保证病例的可靠性
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2.1.1双向选择
临床试验的病例募集是一个双向选择的过程，只有双方的标准都符合，才能保证试验的稳定性，否则，勉强的人组将会给后期工作带来更大的麻烦。
2.1.1.1患者符合试验要求
严格按照临床试验方案中的纳入、排除标准进行患者的筛选、募集，患者的各项条件均应当满足试验的要求。
2.1.1.2患者接受试验规则
详尽地向患者介绍试验的各项规则，明确参与的风险与可能获得的收益，得到患者首肯以后，方可签署知情同意，正式入组。
2.1.2募集模式的选择
根据试验的风险高低选择适宜的募集模式。①选择性加入。属性：高风险试验的病例募集模式。方法：患者主动确认参与研究。特点：募集率偏低，募集样本有偏倚。②选择性退出。属性：低风险试验的病例募集模式。方法：如果患者未表示不愿参与研究，则反复询问患者。特点：募集率高，募集样本偏倚率低(图3)。
2.2沟通形式立体化、保证患者稳定性
“稳定压倒一切”，患者的不稳定性会导致试验的不稳定。我国目前临床试验的现实情况就是主要研究者(primeinvestigator，PI)常由于公务繁忙而根本无法完全承担病例募集的全部工作。因此，病例募集过程中一些细节上的疏忽也就在所难免，如临床试验中有相当一部分病例即使在与PI达成人组意向以后仍未能继续进入随机化，其中重要的原因就是PI忽视了或没有精力与其保持持续的联系。
建立立体化的交流平台，通过与患者多渠道的持续沟通，可以保证其思想、情绪等状态的稳定性，并使其尽快融人到试验当中。这种平台应该由PI、研究助理(CRC)、募集专员(PRC)三者组成，各有分工，互相协作，共同承担病例募集的各项工作，从而达到使患者状态稳定的作用：PI由临床试验参加单位(SITE)委任，主要负责患者的募集和筛选人组；CRC由PI直接任命，对PI负责，主要协助PI进行患者招募和病例日常维护；PRC由临床试验组织者(CRS)直接委派，只对CRS负责，其主要任务是协助PI和CRS完成病例招募的各项后续工作(图4)。
2.3信息采集多样化、保证患者的可追踪性
与患者建立初步的入组意向以后，应在最短时间内尽快提取其相关信息，建立档案，包括个人档案与社会档案，这些档案可以保证参加试验的患者具有可追踪性，同时应当考虑伦理上的要求，保证档案的机密性。
2.3.1建立患者个人档案
① 采集患者本人的发病史、治疗史、家族史、原始病例资料等相关信息。②记录患者个人常用电话(固定及移动)。③登记患者个人电子邮箱。④ 详细记录患者本人的家庭地址及所在单位地址(具体到门牌号)。⑤登记患者医疗保险的相关号码，以备查验 。
2.3.2建立患者社会档案
登记不与患者一起居住的，但与其联系比较紧密的一名或多名相关人员的联系方式（姓名、地址、联系电话），作为无法与患者取得联系时的备用联系方案。（图5）
3、多样化的募集方式
3.1医学方法与营销手段相结合
3.1.1医学方法
按照“医学宣讲-知情同意-健康关怀”的模式开展病例募集。
3.1.1.1医学宣讲 据美国的一项调查表明，76%的患者表示更愿意通过试验来获得更多的医学信息。
1）试验药物的介绍：向患者介绍试验药物（对照药物）的组成、功效、上市销售、生产厂家等具体情况。
2）试验方案的介绍：向患者介绍该试验计划采用的具体实施方案，包括试验期的长短、随访的频率、检查的各项指标、拟采用的检查手段等。
3）保护措施的介绍：研究人员须向患者详细介绍试验预订的应急不久质量方案，也能够对试验中的突发状况。
4)患者的释疑：解答患者对于试验的各种疑问，排除其顾虑。解答患者对于自身病情的疑问，使其对于自身疾病状况有个大致的了解，鉴定其参与的信心。
3.1.1.2 签署知情同意 在目前的许多临床试验当中，知情同意的签署常常被形式化，招募人员过于注重患者的签字而忽略了患者内心真正是否接受，以至于很多患者在签署完知情同意以后仍然不了解试验的内容以及该试验是否会对自身带来益处。事实表明，草率地签署知情同意往往会导致患者对试验的种种曲解，使其不能完全融入到试验的过程中，从而产生诸多不稳定的隐患。
3.1.1.3 健康关怀 对于患者来说，伴随临床试验的一些副产品也许会比临床试验本身更加具有吸引力，尤其是在医疗资源紧缺的情况下，给予患者一定的健康关怀，对于稳定患者非常重要。
3.1.2营销手段
传统意义上的市场营销包括四个关键因素：产品特点、产品价格、销售地点、产品推广。将市场销售的理念引入到临床试验的病例募集，可以丰富病例募集的形式和手段，产生良好的募集效果。如通过介绍临床试验方案的优势和特色、讲解参与试验可能获得的收益和风险规避措施、宣传试验实施的方便和快捷、采取各种形式的试验推广策略来达到有效性募集的目的。具体的英雄啊措施包括发放宣传手册、张贴招募不高、媒体和网络招募、利用公共关系等。
3.2 协作募集形式
当病例募集条件有限或病例资源不是特别充足的时候，单靠一个单位的力量有可能达不到预先估计的数量或不能按照预期进度完成募集工作，而采用协作募集的形式进行病例的推荐和补充，有可能起到重要的协助作用。
3.2.1横向协作
SITE可以通过不同形式机那里自己的横向协作网络，主要由同级别的协作医院构成，实行协作医院推荐制，凡是协作医院发现有可能适合的患者可以及时予以推荐。
3.2.2纵向协作
各参加实验的SITE可以通过医疗触角延伸到下属的社区协作医院，构建纵向协作网络，实现社区医院推荐制。通过社区医院的推荐，可以更加广泛地发掘患者资源。
协作募集虽然是一种补充形式，应当作为应急预案纳入每个SITE的工作计划当中，以备不时之需。通过协作募集入组的患者应当由世纪参加的SITE统一管理。同时，有贡献的协作医院应当享受试验带来的与每个SITE同等的益处（图6）。
4、结语
病例募集是药品上市后临床试验的开始，同样也是整个试验最困难、作重要的阶段。以先进的理念为知道，促进临床试验由“以疾病为中心”向“以患者为中心”转型；遵循科学的方法，采用优化的策略进行募集期的管理，有效地促进募集的进度、保障募集的质量；通过实践、不断总结和提炼募集方法，实现病例募集的科学化和标准化最终为高质量临床试验证据的生产提供保障。
摘自：《医学综述》，2012年1月19期
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