恶性黑色素瘤新药辈出

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发布日期：2014-09-05  来源：《自然-新药开发综述》

在2014年，美国和欧洲五大市场（法国、德国、意大利、西班牙、英国）估计将会有112，200名患者会被诊断为恶性黑色素瘤。超过90%为初发病并可切除。然而，如果该疾病发现较晚，预后就比较差。

登录/注册后可看大图 2013年葛兰素史克两只靶向治疗药物与ThxID-BRAF伴随诊断测试同时获得批准。免疫治疗提供了潜在的持久反应，但少数病人能够从中受益。

　　原文标题/The malignant melanoma landscape

　　

                               
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　　目前治疗方案

　　2011年之前，对不能切除的恶性黑色素瘤治疗的中流砥柱是细胞毒药物，特别是达卡巴嗪，该药的特点是治疗反应率低(10%)和生存较差（12个月总生存率是36%）。2011年，两只重要的药物获得批准：易普利姆玛（Yervoy，百时美施贵宝），属于新一代靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)的单克隆抗体，CTLA4是细胞毒性T细胞活化的负调节剂，反应率同样不高(11%)，但反应持久，可持续几年；小分子抑制剂 Vemurafenib（Zelboraf，罗氏/基因泰克/第一三共/中外制药）是另一只新一类药物，需与伴随诊断（Cobas 4800 BRAF V600突变试验，罗氏）一同销售。Vemurafenib的靶点是BRAF基因酶V600E突变，占患者的40%～50%。该药中位总生存期 3.9个月，超过达卡巴嗪。虽然vemurafenib治疗反应率较高(57%)和快速，但在6个月以内会对治疗出现耐药性。易普利姆玛是目前用于治疗高达30%的BRAFV600E阳性低肿瘤负荷患者，主要是由于其治疗持久反应的潜力。

　　2013年5月，两只靶向治疗药物dabrafenib（Tafinlar，葛兰素史克）和trametinib（Mekinist，葛兰素史克）与ThxID-BRAF （BioMérieux公司）伴随诊断测试同时获得批准。Dabrafenib也能抑制BRAFV600E，而trametinib是第一个进入市场的被批准用于BRAFV600E 和不常见的BRAFV600K突变的恶性黑色素的MAPK/ERK(MEK) 抑制剂。这两种药物Ⅲ期研究在统计上实现显著改善无进展生存期的目标。

　　Trametinib治疗的反应率为22%，dabrafenib为52%。dabrafenib和trametinib的组合，基于在Ⅰ/Ⅱ期临床试验已被美国FDA授予加速批准对不能切除或转移性BRAFV600E或BRAFV600K恶性黑色素瘤。这些结果在名为COMBI-D的Ⅲ期试验得到了复制，实现了中位无进展生存期9.3个月（dabrafenib单一疗法为8.8个月），以及反应率为67%。此外，该组合皮肤过度增生性事件(2%)与单独使用dabrafenib(9%)相比较更低。虽然BRAF和MEK抑制剂组合可延长治疗反应，发生耐药性是不可避免的。免疫治疗提供了潜在的持久反应，但少数病人能够从中受益。

　　晚期试验阶段新药辈出

　　目前，有几只BRAF和MEK抑制剂处于晚期临床开发阶段（表1）。MEK抑制剂cobimetinib（罗氏/基因泰克/EXELIXIS）正在评估与vemurafenib联合治疗的Ⅲ期临床试验阶段。在Ⅰb研究阶段，cobimetinib/vemurafenib对BRAF抑制剂初治患者反应率达到了87%。MEK抑制剂binimetinib(MEK162，诺华/Array)对治疗NRAS突变恶性肿瘤患者（约占患者的15%～25%）治疗黑色素瘤具有良好的潜力，但反应率较低（NRAS和BRAF基因突变患者为20%）。Binimetinib也正在进行Ⅲ期研究，评估其和BRAF抑制剂encorafenib（LGX818，诺华）联合应用与encorafenib和vemurafenib单一疗法的对比疗效。

　　程序性细胞死亡的蛋白1(PD1)单克隆抗体，是一类新型的免疫检查点抑制剂，目前也有新药进入Ⅲ期临床开发阶段。2013年12月，nivolumab（百时美施贵宝/小野）基于Ⅱ期试验阶段的数据在日本向监管机构申请批准，这是全球首只提交申请批准的抗-PD1药物。Nivolumab在美国和欧洲正在进行3项Ⅲ期临床试验研究。nivolumab的Ⅰb期数据非常显著，具有很高的反应率(41%)和持久的治疗反应（中位总生存期为20个月）。Nivolumab联合易普利姆玛达到一个更高的反应率(53%)，治疗反应快速、持久（82%治疗仍旧具有反应），中位总生存期达到了前所未有的40个月。然而，免疫联合治疗不良事件发生率和成本也更高，可能会限制其在临床上的应用。

　　Pembrolizumab（MK-3475，默沙东），是另一只抗-PD1治疗药物，也进入Ⅲ期临床试验阶段。Pembrolizumab已被FDA授予“突破性疗法”称号，正在对以前接受易普利姆玛的不能手术切除或转移恶性黑色素瘤治疗进行评估。不过，PD1类药物具有最高和最持久的反应率这一推断还有待进一步研究确定。

　　其他免疫治疗方法也正在探索之中。溶瘤免疫剂talimogene laherparepvec（T-Vec，安进）是修饰后的单纯疱疹病毒1型(HSV-1)版本，在肿瘤细胞中可选择性复制，并激活全身性免疫应答。在Ⅲ期研究中，talimogene laherparepvec实现持久反应率为16%，而粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)仅为2%。但是，它的中位总生存期却不具有统计学意义（23.3个月和GM-CSF为18.9个月）。有趣的是，talimogene laherparepvec联合易普利姆玛正在进行Ⅰ/Ⅱ期研究评估。初步数据表明，该组合实现总有效率为41%，完全缓解率也到了令人印象深刻的24%。

　　易普利姆玛也被作为切除的Ⅲ级黑色素瘤辅助治疗药物进行测试。Ⅲ期临床试验报告的初步结果显示，易普利姆玛治疗后无复发生存率为26.1个月（而安慰剂为17.1个月）。然而，易普利姆玛3/4级免疫相关的不良事件(42%)和药物治疗相关死亡率(1.1%)较高。

谢谢楼主分享，辛苦