化药3类和化药4类注册申请有什么异同？

化药3类和化药4类注册申请有什么异同？

化药3类和化药4类注册申请有什么异同？

对于仿制药

越基础越容易忽略

，强调“一致性”，被仿制药品为原研药品，且质量与疗效应当于原研药品一致。两者都是仿制药，很多要求是类似的，但又有一些不同。下面我们根据这几年发布的规定进行梳理：

申报途径：

是一样的，都是按报产申请，受理号都是CYHS开头。

审评审批费用：

是一样的。

BE试验要求：

是一样的。都应完成BE试验后申报生产，除非申请豁免BE。

注册批批量要求：

是一样的。

只要是仿制药，注册批批量需要满足化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）。

BE批批量要求：

是不一样的。

化4有明确要求，化3没有。

注册分类4、5.2类化学仿制药（口服固体制剂）生物等效性研究批次样品批量的一般要求（试行），只针对4、5.2类化学仿制药（口服固体制剂），不包括3类口服固体制剂。但是申请通过仿制药质量和疗效一致性评价或视同通过一致性评价的口服固体制剂，如涉及BE研究批次样品批量的，参照上述要求执行。到目前为止，虽然化药3、4类仿制药申请批准后，和通过仿制药一致性评价的药品享有相同的地位，也不需要在批准后进行一致性评价，但尚没有文件直接指出化药3、4类仿制药视同通过一致性评价。3类普通口服固体制剂BE批批量要求是多少？建议少折腾，和注册批量一致的风险最小，如有特殊情况需要小于注册批量的，建议提前沟通。虽然文件没有明确要求，但是我们做注册工作不能以抠字眼和试探审评底线为荣，考虑到文件精神和变化趋势是要求注册批、BE批批量一致，因此有此建议。

稳定性批批量要求：

是一样的。

在注册批生产规模符合要求的前提下，申报资料至少需要包括三个注册批样品6个月长期稳定性试验数据。

非临床试验要求：

是不一样的。

化3：根据拟定的临床研究方案和临床研发计划，参考相关指导原则，确定所进行的非临床研究内容及完成的时间。

非临床安全性评价研究必须在经过《药物非临床研究质量管理规范》（简称GLP）认证，符合GLP要求的机构进行。

化4：根据药物特点和立题，按相关指导原则（如“药物非临床药代动力学研究技术指导原则”、“药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则”等）的要求开展研究并提交相关研究资料，并应在相关研究中增加原研药品对照，以提示其一致性。非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证，符合GLP要求的机构进行。

临床试验要求：

是不一样的。

化3和化4在临床试验要求上的差异是重点差异。这一点值得我们在立项时特别关注，在整个研发和注册过程中也要时刻关注同品种的状态。从前的“原3类新药”是要求做100对验证性临床（240例）的，新3类的要求有点含糊（“具有良好临床数据基础的，临床试验要求相应较少；临床试验数据基础薄弱或缺乏的，应按照新药技术要求，通过临床试验和/或非临床试验研究药物的有效性和安全性等”），但我们可以看到CDE“临床试验通知书查询”目录中，有一部分是仿制药（3类、4类、一致性评价），其中有已完成BE试验报产的品种，也有普通注射剂仿制药。也就是说，当下仍然有被要求做大临床的仿制药。至少到目前为止，对于化3品种做临床的要求尚未取消。无论化3还是化4，都有可能做临床试验；做不做临床试验不仅仅是因品种而异，甚至因不同厂家提交的不同数据资料而异。但对于化3来说，除非法规政策有进一步的倾斜（罕见病、临床急需药品等），要进行临床试验的概率大于不进行临床试验的概率。所以，对化4产品来说，主要考虑什么情况需要做临床试验；而对于化3产品来说，主要考虑什么情况可以不做临床试验。

80号文要求：对于注册分类3类的药品，申请人应根据对临床试验文献资料的评价情况，结合现行法规要求，提交临床研发计划和具体的临床试验方案。具有良好临床数据基础的，临床试验要求相应较少；临床试验数据基础薄弱或缺乏的，应按照新药技术要求，通过临床试验和/或非临床试验研究药物的有效性和安全性等。对于注册分类3类的口服固体制剂，申请人在提交临床试验申请时，应在临床试验报告中提交研究药物的生物等效性备案资料，以及已经完成的生物等效性研究报告。

下面以注射剂仿制药为例，说一下进行临床试验的可能性大小比较：

对于注射剂的临床试验，早在2008年就有要求（这项12年前的技术要求至今还在影响相关规定）：

1.国外已上市（化3），且有系统的临床研究和评价信息：此类药品临床研究的主要目的在于验证中国人使用该药物的安全性、有效性是否与国外获取的信息一致，其已在国外获准的适应症和用法用量等是否仍然适用于中国人。

应根据品种的具体情况，在综合分析临床前研究结果、国外临床资料以及药物种族差异情况后决定临床研究的具体目的和设计。一般应进行人体药代动力学研究和必要的临床试验。

2.国外已上市（化3），但无系统的临床研究和评价信息:此类药品应根据国外已有临床信息（不包括未披露和涉及知识产权保护的信息）的多寡和认知程度，以及药物种族差异的考虑，结合临床前研究基础决定具体的试验目的和试验设计。

在完全不能获取国外的任何临床信息的情况下，应按照未在国内外上市药物的临床研究思路和策略进行临床试验，全面系统地探索其在中国人应用的安全有效性。

3.国内已上市（化4），且可获得系统的临床研究和评价信息:此类药品的临床研究应根据已有的临床信息，结合临床前研究基础等情况而确定。基于以下前提：①与上市产品适应症、用法用量一致，且上市产品的安全有效性已经得到了充分的验证和认可；②含有与上市产品相同的活性成份（主药量相同），临床给药浓度一致；③处方合理，辅料不会带来安全性的隐患，制剂因素也不会影响药物的体内行为；④对影响产品的安全性因素（例如杂质的种类与数量）进行了充分评估，不存在安全性的隐患。只需通过药学控制即可达到与上市产品具有相同的安全有效性，一般可以免临床研究。如以上任何一个条件不能确定符合相应要求，应视具体情况进行必要的临床试验。

4.国内已上市（化4），但未能获得系统的临床研究和评价信息:

此类药品应视具体情况（可借鉴已有的、不涉及知识产权保护的临床研究和上市使用信息），决定具体的试验目的和试验设计，进行必要的临床试验以进一步验证其安全有效性。如果药物已有较为广泛的临床应用基础，不良反应的发生情况可以接受，临床研究重点关注其有效性的验证。如果药物的临床应用基础较为薄弱，对其安全性的评价也缺乏充分的信息，应参照未在国内外上市药物的临床研究的一般原则，结合现有的临床研究和应用信息，对其安全有效性进行系统研究和评价。

可见同样是注射剂，化3和化4都不能排除做临床试验的可能，而化3的风险更大。

产品开发和质量研究要求：

是基本一样的。

这一部分虽然一笔带过，但却占了研发的大部分时间和资源。不过3、4类对于产品的开发和质量研究的要并没有明显差异。

工艺验证要求：

基本一致，略有差异。

化3：对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告，工艺必须在预定的参数范围内进行。工艺验证内容包括：批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。研究中可采取挑战试验（参数接近可接受限度）验证工艺的可行性。其余制剂可提交上述资料，也可在申报时仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。

化4：提供无菌工艺步骤的工艺验证报告（编号：--，版本号：--），工艺必须在预定的参数范围内进行。工艺验证内容包括：批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围、关键工艺步骤和工艺参数的确认等。对于非无菌工艺步骤，可提交工艺验证报告（编号：--，版本号：--），也可仅提供工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。所有制剂均应提供空白的批生产记录样稿。该样稿应是针对本品的实际生产线按照申报的工艺进行的操作规程，应与今后正常生产本品的SOP保持一致。

从上文可以看出，化3和化4对于是否提交工艺验证报告的要求是一样的，只是对提供空白批生产记录的要求略有差异。

但是补充一句，注册现场核查要求须完成技术转移和工艺验证。虽然80号文没要求必须提交工艺验证报告，但是申报前不完成首次工艺验证是不合适的。因为化3和化4都是申报生产，已经完成了产品开发、放大研究、生物等效性试验阶段，下一步完成审评审批和现场核查可能就进入市场了——尤其是在新注册管理办法征求意见稿要求注册核查与审评工作同步进行、审评内容还包括了GMP符合性的历史条件下。

注册申报资料的整理：

是不一样的。

按80号文要求，化3和化4品种的注册申报资料不同，编号也不同。

可能我们在最初见到80号文的时候都有这样的疑问，明明都是仿制药，为什么3类产品的注册申报资料要求要和1、2、5.1类归在一起？个人觉得因为大概率要进行临床试验。

对于注册分类3类的药品，申请人应根据对临床试验文献资料的评价情况，结合现行法规要求，提交临床研发计划和具体的临床试验方案。具有良好临床数据基础的，临床试验要求相应较少；临床试验数据基础薄弱或缺乏的，应按照新药技术要求，通过临床试验和/或非临床试验研究药物的有效性和安全性等。对于注册分类3类的口服固体制剂，申请人在提交临床试验申请时，应在临床试验报告中提交研究药物的生物等效性备案资料，以及已经完成的生物等效性研究报告。

/ T* v% u  a$ D# g, Y- n4 x

小结一下：化药3类和4类最重要的差别在临床试验上；其次，注册申报资料的整理和非临床试验要求有些差异；最后在法规要求中工艺验证和BE批批量要求有不同，但建议忽略

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