从发补资料看国内原料药登记研究开发过程中的关注点

国内的发补多半是为了项目的快速推进，在研究过程中往往造成的疏忽或遗漏的部分，而当前国内对于发补的次数给出发补的机会已经从以前的若干次缩减到一次，对于我们开发过程中研究的全面性提出了更高的要求。这些部分有往往呈现出共性的特征，本文结合多个项目发补的经验，对于经常发补内容（案例分析）做如下总结，当然可能会碰到不同的老师审评，对待同一个问题，会碰到不同的评审意见，难免有不足之处，供同行朋友在日后的开发过程中作为参考。
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根据申报资料的构成情况，缺陷的类型主要集中出现在以下三个方面：合成工艺、结构确证、质量研究。

合成工艺

1）合成路线较短

①加强起始物料厂家的资质合规性审计：建议固定起始物料的来源，提供供应商审计报告；

②加强质量研究：结合供应商提供的实际工艺信息，明确生产工艺引入的有毒试剂/溶剂等，进一步加强杂质分析和控制，参照现行EP/BP加强起始物料的质量控制，考虑增加鉴别、溶液颜色、比旋度、氯、铂残留检査，收紧含量限度。积累多批次杂质分析数据，根据后续步骤对主要杂质的转化、清除能力，合理制定起始物料**定杂质及其他单杂限度，采用外标法进行杂质D的测定；

解析：2012年，国家药品审评中心（CDE）发布“化药共性问题解答-药学”，对起始物料的选择原则及质量控制要求进行了补充说明：①起始物料应是原料药的重要结构组成片段。②原料药生产厂应对起始物料的杂质（包括残留溶剂与重金属等毒性杂质）有全面而准确的了解，在此基础上采用适当的分析方法进行控制，并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的限度要求。③起始物料应有稳定的、能满足原料药大规模生产的商业化来源。④起始物料供应商应有完善的生产与质量控制体系，并与原料药生产厂有良好的沟通与协作关系，保证能始终按照统一的要求生产符合要求的起始物料，如其工艺或过程控制有变化，应及时告知原料药生产厂，以便及时进行必要的变更研究与申报。另外，原料药生产厂需要对起始物料供应商进行严格的供应商审计。

2）合成工艺中关键质量属性CQA、关键工艺参数CPP不明确：

建议提供步骤一起始物料拆分和步骤二中间体1酸化的工艺开发资料。结合关键质量属性研究，明确影响各步中间体及成品CQA的主要工艺参数，加强过程控制，对本品关键工艺步骤及工艺参数控制进一步评估，酌情完善一次拆分、二次拆分中间体的控制。

解析：根据《境外已上市境内未上市化学药品药学研究与评价技术要求（试行）的通告（2021年第21号）》，在原料药的工艺过程控制部分提到，“原料药工艺过程控制包括关键工艺步骤及其关键工艺工艺参数和中间体控制。关键工艺步骤的终点判断和控制手段均应有数据支持关键工艺参数与原料药的关键质量属性相关，通常申请人应在原料药生产工艺开发阶段对其进行评估，基于工艺耐用性研究结果或历史数据加以确定，规定可使生产重复操作所需的变化范围。若涉及引入新手性中心的合成反应，申请人应详细提供异构体杂质的分析方法与控制策略”。关键工艺参数的明确，背后涵盖了对关键工艺参数的研究过程，研究过程中工艺的可控程度，工艺参数的耐用性程度以及风险评估等大量必要工作。

3）中间体质量研究限度制定依据不充分：

请参照现行EP/BP标准，完善中间体2的质量控制，建议根据工艺开发研究信息、多批次杂质分析数据以及相关杂质的转化/清除研究，合理制定特定杂质及其他单杂限度，建议在中间体2质控标准中增加鉴别、钙含量检查。

解析：中间体质量研究中的限度制定依据与成品的质量控制息息相关，一方面在综合各国药典、ICH及原研制剂的质量信息的研究基础上，先得到API成品的质量标准，然后再通过杂质加标实验、工艺反推得到中间体的限度数据，且需要在3.2.S.3中对该部分内容结合多批次的数据进行综述。

4）涉及晶种诱导，补充提供晶种制备信息：

本品步骤一和步骤二均使用晶种诱导结晶，需提供所有晶种制备信息、内控标准等；解析：根据 《仿制药晶型研究的技术指导原则》中提到的，当已知原料药至少有一个多晶型根据BCS规定具有低溶解性时，决策图表2给出了该原料药多晶型质量标准的制定方法。如果美国药典中收载了相关的适当的多晶型质量标准，简略申请的申请者可以采用这些标准作为原料药多晶型的标准。否则，我们建议为原料药多晶型建立一个新的标准。

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5）工艺验证报告数据提供不全面：

请提供工艺验证报告中具体的验证信息及相关研究数据的附件。请根据完善后工艺过程控制信息，重新按照药品审评中心网站“工艺模版一化药原料生产工艺信息表”填写并电子提交生产工艺信息表。

解析: 根据《境外已上市境内未上市化学药品药学研究与评价技术要求（试行）的通告（2021年第21号）》在原料药的工艺验证模块提到，“申请人应在原料药上市申请前完成商业规模生产工艺验证，提交工艺验证方案、工艺验证报告和生产工艺信息表”，工艺验证报告附件应呈现在3.2.R的模块，化学工艺信息表当中应对工艺验证报告的内容进行提取和总结，呈现在模块一的1.3部分。

2、结构确证

完善原料药关键理化性质的研究（如粒度、晶型、不同pH值条件下的溶解度等），结合制剂处方工艺的要求，对晶型和粒度制定合理的控制策略。本品晶型为无定型，具有引湿性，建议增加晶型稳定性的考察。

解析：根据《境外已上市境内未上市化学药品药学研究与评价技术要求（试行）的通告（2021年第21号）》，申请人可以结合工艺路线和多种分析测试方法对原料药化学结构进行综合解析。对可能合有立体构型、多晶型、结晶水和/成结晶溶剂等的原料药，建议采用合适的分析测试方法进行结构确证。

对药物制剂关键质量属性产生影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型一致性和晶型放置过程稳定性。共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量比，可以通过X-射线单晶衍射、X-射线粉末衍射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差示扫描量热法和/成晶体形态等分析方法进行结构确证。

如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产生影响，应被纳入原料药内控标准并制定专属的检测项目进行控制。原料药粒度分布应以人体生物等效性试验批次、关键临床批次和工艺验证批次样品使用的原料药粒度分布的实测数据作为限度制定依据。

3、质量研究：

（1）请结合成品现行EP/BP标准制定合理的系统适用性要求，对杂质I和杂质E进行必要的定量方法学验证。关注杂质校正因子准确性，提供校正因子测定的详细数据，并选择合理的杂质定量方法。建议结合多批次样品各单个杂质的实测水平和稳定性数据，酌情增订单个已知杂质的控制，增加对未知单杂的控制，限度不得过0.10%对超出鉴定限的单杂应进行必要的归属研究。

解析：测定杂质含量时，申请人可以选择外标法、内标法、加校正因子的主成分自身对照法和不加校正因子的主成分自身对照法。对于加校正因子与不加校正因子的主成分自身对照法，申请人应对校正因子进行研究。

（2）建议参照成品现行EP/BP标准并结合本品自身特点，增加酸碱度检査并制定合理限度。

解析：原料药质量标准检测项目的设置既要有通用性，又要有针对性，能够反映产品质量的变化情况。质量标准检测项目般包括但不限于性状、鉴别、检査与含量（效价）测定检查项目通常应考虑到原料药的安全性、有效性和纯度/效价包括pH值/酸碱度、溶液的澄清度与颜色、一般杂质(氯化物、硫酸盐、炽灼残渣等)、有关物质、异构体、致突变杂质（包括亚硝胺类杂质）、残留溶剂、元素杂质、干燥失重/水分、细菌内毒素和/或微生物限度等。

（3）结合制剂要求和本品生产工艺（包括起始物料生产工艺）制定合理的元素杂质控制策略。

解析：参考ICH Q3D指导原则，通过科学和基于风险的评估，申请人可以评估是否存在来源于原料药的元素杂质，包括起始物料和原料药工艺过程添加的催化剂和无机试剂、生产设备和包装系统引入的元素杂质等。申请人应评估这些来源的元素杂质对制剂的影响，制定合理控制策略。

（4）建议增加苯残留考察，并制定合理控制策略。

（5）微生物限度：本品在水中几乎不溶，建议考虑进一步优化供试品处理方法，増加供试品溶解度，评估方法灵敏度及准确性，必要时应优化方法并重新进行方法学验证；

（6）建议进一步优化含量分析方法，确保各杂质与主成分能良好分离，完善专属性验证。

解析：对于已分离的中间体，申请人应制定包括检测项目、分析方法和可接受标准的质量标准，并说明质量标准制定的依据。关键中间体的主要质控方法（如杂质控制方法）应进行包括专属性和灵敏度等的方法学验证。申请人应根据杂质转化和清除硏究结果，为原料药过程控制提供杂质限度制定的合理依据。发补研究就像是他山之石，做好了也可以攻玉。但随着中国药品审评个国际化，归根结底，我们还是要加强自身对于指导原则的学习，知其然知其所以然，才能站在更高的高度，根据项目类型和特点，分门别类的让我们品种的开发既有通用性，又有针对性，把风险评估做好，让QbD的理念贯彻到整个研发过程，做好控制空间，让品种的开发变得更科学，让工艺和质量都变得更具有耐用性，才是我们追求的终点。

来源：网络文章

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