临床试验样品生产资质问题

       研发机构目前是无生产许可证（B证）的，拟开发一胶囊剂的新化药仿制药，后续以其作为持有人进行注册申报。受托生产企业目前只有颗粒剂生产范围的生产许可证（A证），无产品还没申请胶囊剂的生产范围。       现在研发机构拟在受托生产企业进行工艺验证3批（严格按GMP要求进行），再用其中一批样品去开展BE试验。
       通过咨询当地药监部门，让在该产品注册申报后CDE发补正资料的时候研发机构、受托生产企业再去申请生产许可证（研发企业申请许可B证，而生产企业依托该胶囊剂产品，申请许可C证）。


       原来临床试验机构要求药品是在满足GMP条件下生产的，没GMP**至少要提供有其生产范围的生产许可证。现在这种情况无法提供有生产范围的生产许可证。现在临床机构对临床试验样品的生产资质要求是如何的呢？你们有遇到这种情况么？怎么解决的呢？


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常见一般性技术问题解答


+ A3 [7 @. ?3 |2018-03-30   BE试验用样品生产时，企业是否必须已取得该生产线的GMP**？药品生产许可证是否必须已包含相应品种？
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. @* n8 \- o" T/ ?/ ?根据当前法规和技术指南要求，BE试验用样品应在该制剂的实际生产线或符合GMP要求的中试及以上规模车间生产，试验制剂的制备规模应达到中试以上，采用的处方工艺应与大生产一致，制备过程应严格执行GMP要求。

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对于新开办的生产企业、或者新增生产范围的生产线，生产企业暂时又没有批准的产品，只有研发阶段的产品，如何证明试验样品的生产符合GMP要求呢？

现在是企业想办许可证，但是办不到呢

GMP合规性检查，生产许可证有体现的

第三十五条　临床试验用药物应当在符合《药品生产质量管理规范》的车间制备。制备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。
　　申请人对临床试验用药物的质量负责。
9 P1 ]: s9 L' n2 v( x! A! S& G% L, s　　第三十六条　申请人可以按照其拟定的临床试验用样品标准自行检验临床试验用药物，也可以委托本办法确定的药品检验所进行检验；疫苗类制品、血液制品、国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品，应当由国家食品药品监督管理局指定的药品检验所进行检验。
　　临床试验用药物检验合格后方可用于临床试验。
, b( l, i2 |( J, `: O　　药品监督管理部门可以对临床试验用药物抽查检验
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如何证明“在符合《药品生产质量管理规范》的车间制备”样品？  通过GMP符合性检查的条件？

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序号	问题	解答	发布日期
1	国外上市国内未上市药品用于临床试验的要求与程序是什么？	根据2016年《关于研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的公告》规定，对于境外上市但境内未上市的药品，如拟用于临床试验可以申请一次性进口，进口后检验合格方可用于临床试验。生物制品临床比对研究用的参照药，应在我国批准注册，按生物类似药批准的产品原则上不可用作参照药。	2018-03-30
2	生物制品从国外原研药厂技术转移到国内是否还需要重新做非临床试验？	对于生物制品的变更，申请人应从技术层面给予充分的评估和验证，可比性研究是生物制品变更评价的基础和成功的关键。目的在于通过收集相关技术资料对比分析确认变更有没有对生物制品的质量、安全性和有效性产生不利影响。    如果变更前后的产品的生产工艺、质量特性分析和稳定性研究足以证明可比性，则无需对变更后产品实施非临床或临床研究。    当质量分析对比结果不被接受或变更前后产品出现较大差异或可比性研究项目存在欠缺，无法通过非临床研究证实变更对产品安全性、有效性产生的影响时，需要进行桥接性或确证性的临床试验。 　　证明可比性并不意味着产品的质量属性在场地变更前后是完全等同的，但应该是高度相似的，并且依据现有的知识和研究结果足以预期其在产品质量属性方面的差异不会对产品的安全性和有效性产生任何不良影响。	2018-03-30
3	关于非临床试验委托研究的要求	按照《药品注册管理办法》（局令第28号）第二十四条规定，申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制等的，应当与被委托方签订合同，并在申请注册时予以说明。因此申请表中应当填写全部的委托研究机构。具体申报资料要求，按照《总局关于发布药品注册受理审查指南（试行）的通告》（2017年第194号）附件中相应内容执行。	2018-03-12
4	关于临床试验登记与信息公示的要求	凡在我国进行的临床试验（含生物等效性试验、药代动力学试验、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期试验等）的，均应登陆信息平台，按要求进行临床试验登记与信息公示。已开展临床试验的申请，提出后续注册申请时应同时提交按照《关于药物临床试验信息平台的公告》（第28号）要求已进行临床试验登记与信息公示的相关材料。符合257号公告的生物等效性试验，应按照要求在相应平台进行备案。	2018-03-12
5	关于药物临床试验数据自查核查范围问题	按照《总局关于调整药品注册受理工作的公告》（2017年第 134号）规定：“集中受理后，国家食品药品监督管理总局新受理的药品注册申请，根据药品技术审评中的需求，由国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心统一组织全国药品注册检查资源实施现场检查，并不再列入2015年7月以来国家食品药品监督管理总局开展的药物临床试验数据自查核查范围。”集中受理前的注册申请，依然属于2015年7月以来国家食品药品监督管理总局开展的药物临床试验数据自查核查范围	2018-03-12
6	中药增加适应症或适用人群等需要开展临床试验的补充申请，是否需要在第一次提交补充申请的时候提交临床试验数据？	第一次提交补充申请时不要求必须提交临床试验数据，经审评后如需开展临床试验的，由药审中心发出临床批件，申请人可在获得临床批件后开展临床试验，完成临床试验后按照补充申请再次申报。	2017-05-23
7	审评与临床试验数据核查之间的先后顺序是如何衔接的？	临床核查按照总局《关于印发药物临床试验数据核查工作程序（暂行）的通知》(食药监药化管〔2016〕34号)执行。药审中心定期向总局核查中心更新需要临床试验数据核查的注册申请名单，其中纳入优先审评程序的建议作为第一优先级安排核查，已经完成各项审评工作等待汇总临床核查结果的建议作为第二优先级安排核查，其他注册申请则按序核查；同一优先级的注册申请则建议按照注册申请转入药审中心的时间先后顺序安排核查。	2017-05-23
8	待审评品种属于应进行临床试验数据自查核查范围的，但“申请人之窗”未标记需临床试验核查，也未纳入总局公告，该如何处理？	发现此类情况，申请人可通过“申请人之窗”一般性技术问题咨询通道提出，或邮件向项目管理人反映，或向药审中心提交公文说明。	2017-05-23
9	临床试验样品、对照品的制备、选择与检验有什么要求？	临床试验样品应按照GCP中对试验药物管理相关条款及《药品注册管理办法》（28号令）第36条规定执行。	2017-05-23

序号	问题	解答	发布日期
1	抗肿瘤新药的临床研究常常采用无缝设计的策略，获得单药研究数据后可能在同一项研究中直接开展单药扩展和联合用药方案的探索研究。提出首次人体临床试验申请时，临床试验通知书是否可能同时对单药和联合用药作出许可？	申请人提出首次人体临床试验申请时，研究方案中可以同时包括单药的剂量爬坡及剂量扩展阶段，和计划中的联合用药探索阶段。但是在完全不具备单药的药代动力学、药效动力学、安全性和耐受性数据的情形下，审评部门仅能对研究方案中的单药部分进行评价，而无法对后期联合用药部分的合理性和风险进行评价。按照《药品注册管理办法》第二十七条，申请人应该在获得单药数据后重新提交联合用药阶段的临床试验申请。	2021-06-08
2	生物制品临床试验申请阶段是否可以不提交制造和检定规程？	生物制品临床试验申请阶段，不强制要求提交制造和检定规程。	2021-06-08
3	《药物临床试验登记与信息公示管理规范（试行）》于2020年7月1日发布并实施，对于该规范发布前已完成的临床试验是否仍需要按规范要求补登临床试验结果？	（1）7月1日后新开展的试验按规范执行，即试验完成日期后12个月内或NDA前上传结果； （2）7月1日前已完成的临床试验，如尚未进行NDA的，仍按规范执行，即试验完成日期后12个月内或NDA前上传结果；如已递交NDA，申请人自行决定是否上传结果。	2021-01-26
4	临床试验获批后已转让给其他公司，如何修改登记平台的“申请人名称”？	登记平台“申请人名称”信息与申请表中的信息进行自动关联，登记人不能修改。转让方可参考平台使用说明进行转让操作，转让方和受让方可在各自账户的转让记录中查询转让或受让记录信息。	2021-01-26
5	化学药品及治疗用生物制品药物临床试验申请前，申请人是否必须申请Pre-IND沟通交流会议？	依据《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》（2018年第50号）要求，申请人在提出新药首次药物临床试验申请之前，应向药审中心提出沟通交流会议申请。1）对于境外生产药品，在监管体系完善的国家和地区已经获准实施临床试验的，申请人可自行评估相关风险后提出药物临床试验申请；2）已获准开展临床试验的药物，申请增加新适应症的，申请人可不经沟通交流直接提出临床试验申请。若已提交临床试验申请尚未获得批准的，申请人可自行评估相关风险后提出临床试验申请；3）申请人提出生物类似药临床试验申请前，建议申请Pre-IND沟通交流会议；4）联合用药各单药药物临床试验申请沟通交流要求参照上述原则。	2020-11-26
6	获准开展药物临床试验的药物增加与其他药物联合用药的，若该药物已经在境内批准上市，是否需同时提出药物临床试验申请？	若联合使用的药物已在境内批准上市，不强制同时提出药物临床试验申请。	2020-11-26
7	临床试验申请阶段细胞治疗药物的稳定性研究如何开展？	建议参照ICH技术指导原则Q5C、《生物制品稳定性研究指导原则》、《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》及《细胞治疗产品申报临床试验药物研究和申报资料的考虑要点》合理设计稳定性研究方案，包括研究的批次情况、研究条件、检测项目和检测频率等。临床试验申报资料中，细胞制剂的稳定性研究应涵盖样品的保存、运输和使用的各个阶段，在满足临床应用基本要求的前提下，可于临床试验期间进一步补充和完善稳定性研究。细胞治疗产品的稳定性研究样品建议依据特定细胞的可获及性，对代表性样本开展研究，包括采集的组织/细胞样本、生产过程中间样品、细胞终产品、临床使用过程中样品等，研究用样品的细胞密度和体积范围应可代表实际生产和使用条件。细胞治疗产品的稳定性研究还需要结合产品自身的特点设计研究方案，例如，如果产品为液体剂型，需要在研究中关注振荡对细胞的影响；如果产品为冷冻剂型，需要在研究中关注冻存、复苏对细胞的影响等。	2019-10-18
8	生产工艺的摸索和生产条件的建立能否放在临床试验期间进行？	申报临床试验时，应确定与开展临床试验阶段相适应的细胞药物生产工艺的步骤、参数、以及生产过程控制措施等；生产工艺应经过实验室工艺至人体临床试验用工艺的转化研究评价，支持工艺的合理性和稳健性，能够满足临床期间细胞药物的供应需求，保证产品的安全性和工艺、质量的可控性。同时，还需要比较分析非临床动物研究和非注册临床试验（如适用）的生产工艺（广义的包括生产工艺、场地、原材料、规模等）和产品质量与开展临床试验用细胞药物工艺和产品质量的异同。如果存在质量差异，应进行进一步的分析评估是否需要开展有关桥接研究或重新开展临床试验拟用工艺的相关研究。如果临床试验期间需要进行生产工艺的变更，建议参考ICHQ5E等国内外有关变更相关技术指导原则开展充分研究，分析变更前后产品安全性、有效性（视具体情况）和质量可控性等方面的可比性。若确需在关键性临床试验开始后改变关键生产工艺和参数，应进行充分的工艺变更前后可比性研究和评估，必要时，还需开展动物或人体临床桥接试验。鼓励药物研发机构针对变更研究方案和药审中心开展沟通交流。	2019-10-18
9	细胞治疗产品临床试验用样品的生产环境是什么要求？如何进行过程控制？	人体临床试验用病毒、细胞均需在符合药品GMP条件下生产。生产中使用的质粒视具体使用情况具体分析，如果质粒是直接用于人体细胞体外基因编辑操作的载体，建议在GMP条件下生产。请申请人结合国内现行GMP的要求，同时可参考国外针对细胞治疗产品的GMP要求来进行生产过程的控制。细胞治疗产品无法耐受病毒灭活工艺的操作处置，也无法进行终端灭菌或除菌过滤，因此对于这类产品的生产过程控制尤为重要。生产过程中应在适当的生产环节，设立生产过程控制的检测项目和验收标准，以确保产品生产过程得到监控，并且保证不同批次间质量控制的一致性。另外，还应结合生产工艺、生产设备、操作与管理规范等，制定防控不同批次产品的混淆、污染及交叉污染的措施，并确保生产全过程（包括从组织/细胞采集过程、生产、运输到临床应用整个过程）的可追溯性。	2019-10-18
10	对于境外已上市生物制品，是否可以通过一次性进口用于临床试验参照药？	根据《关于临床试验用生物制品参照药品一次性进口有关事宜的公告》（2018年第94号）符合以下条件、用于临床试验参照药的生物制品，可予以一次性进口。（一）国内已经批准注册，但药品研发机构或者生产企业无法及时从国内市场获得的原研生物制品；（二）国外已上市、国内尚未批准注册但已获批开展临床试验的原研生物制品。	2019-03-25
11	对于单药已获批临床试验的两个及两个以上新分子实体联合用药的，应如何申报？是否可免于提交此前已提交的申报资料？	考虑到上述单药均未上市，应分别按照新的临床试验申请申报，并互相关联。如此次申请与单药申请重复的药学资料可免于提交（但临床混合用药的情况除外）。但联合用药药理毒理评价需结合单药研究数据进行分析。因此，药理毒理部分资料应按要求提交。	2019-03-25
12	对于境外已上市的治疗艾滋病的新药，是否可以提交境外取得的临床试验数据直接申报药品上市注册申请？	对于境外已上市的治疗艾滋病的新药，可按照《关于优化药品注册审评审批有关事宜的公告》（2018年第23号）第二条的要求进行受理和审评，申请人经研究认为不存在人种差异的，可以提交境外取得的临床试验数据直接申报药品上市注册申请。	2018-11-15
13	生物制品申报生产时，如药学研究资料、药理毒理研究资料与临床试验申报资料无变化，是否可免报？	对于非生物制品1类注册申请，应按照《药品注册管理办法》（局令第28号）附件3要求，治疗用生物制品完成临床试验后报送资料项目1-6、15和29-38，预防用生物制品完成临床试验后报送资料项目1、2和12-18。对于生物制品1类注册申请，应按照《关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告》（2018年第10号）相关要求进行提交。	2018-08-10
14	进口生物制品在中国进行国际多中心临床试验，是否允许同步开展I期临床试验？	根据《关于调整进口药品注册管理有关事项的决定》〔2017〕35号，在中国进行国际多中心药物临床试验，允许同步开展I期临床试验，取消临床试验用药物应当已在境外注册，或者已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验的要求，预防用生物制品除外。	2018-08-10
15	临床试验申请是否适用《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》？	临床试验申请也可适用《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》。	2018-08-10
16	已获得I期临床试验批件，现已完成Ⅰ期临床试验，后续如何申报？	按补充申请方式申请后续Ⅱ、Ⅲ期临床试验。	2018-06-14
17	《关于调整进口药品注册管理有关事项的决定》（国际食品药品监督管理总局令第35号）规定：“对于以国际多中心临床试验数据提出免做进口药品临床试验的注册申请，符合规定的可以直接批准进口” 。申请人应在什么时候提交该品种核定药品通用名的申请？	对属于35号令规定的过渡期情形的注册申请，申请人可在审评过程中以公文方式向我中心提出申请，我中心将按程序转由国家药典委核定通用名。	2018-06-14
18	在中国开展国际多中心临床试验可否采用境外上市药品作对照药物？	对于境外上市药品，如中国境内已有或曾有同品种上市的，申请人可通过一次性进口的方式用于临床试验作为对照药物；其他情形，一般需按注册程序申报后方可用于临床试验。	2018-04-13
19	关于临床试验批件转让后临床登记问题	需由原临床批件持有者在平台进行预登记，预登记成功后，需进行变更申办者操作。详请参见临床试验登记平台“帮助与链接”页面的平台使用说明。	2018-04-13
20	CAR-T类产品已有临床试验数据是否可以免除非临床试验？	非临床研究评价的目的是为了评估并管控拟定临床方案的风险以保障受试者安全，如果已有临床数据经过评估后可保证临床受试者安全性，CAR-T产品IND期间的非临床研究可以本着具体品种具体分析的原则免除不必要的动物试验。	2018-03-30