新版GMP最终灭菌中药注射剂认证前专家检查意见

新版GMP最终灭菌中药注射剂认证前专家检查意见

经过几个月的软硬件的准备工作，不久前请一位国家级的认证专家来我公司做了检查指导。没想到很多一直不解的问题有了答案，感觉收益颇多，真的很感谢这位专家的指导！现把检查中的一些问题和观点拿出来与大家分享，以回报蒲公英，共同学习交流。
最终灭菌小容量注射剂认证前专家检查及指导性建议
( @" f0 j6 p# j! P6 P/ d认证检查所申报品种若有四个以上至少抽取三个品种检查，低于3个品种每个品种都要做工艺验证及相关工作，会逐个品种检查。每个品种的不同品规都需工艺验证及相关工作。如果有暂不生产品种需办理“暂不生产承诺书”在省局备案；
' {- Y( a; C4 G6 x. c5 e) w1 r* f冷库温度超标要有报警系统，需要在相关文件规定停电多长时间可以启动备用电源；接收药液所使用的设备或容器具有必要做密封性验证试验，确保生产过程无异物进入，可以用注射用水模拟试验，检查注射用水是否无菌或是细菌内毒素是否合格；中药材多功能提取罐提取操作时的工艺参数如：温度.加水量.煮沸前时间等都应明确要求和控制，工艺规程和记录中应写明煎煮温度并要在规定范围内，需要定时记录数据，提取罐或是储罐的清洗必须安装万向清洗球保证清洗效果，提取罐煮沸时没有要求完全密封否则不可能做到带压煎煮；洗瓶间没必要设成C级区域，如已设成C级区必须对此房间做动态监测，必须符合C级区域的要求（尘埃粒子和沉降菌检查）；最终灭菌产品生产过程中不必要进行连续的动态环境监测，可根据风险评估后定一个监测周期，，采用间歇式监测；灌装机A级送风区尘埃粒子动态监测可设成B级，不然不可能符合动态要求；生产的每一个环节都要控制微生物数量。如中间品.安瓿灭菌前后等，需要制定内控标准；制水间绝对不允许有跑冒滴漏，有滴漏则说明系统不密封，，就有可能带来被污染风险；前处理车间回收酒精不建议套用，特备小容量注射剂用时同品种套用也最好定套用次数；
% c1 U" ]) A- ^2 A* ?清洁验证要做回收率试验；
$ |9 J) _% L# U$ J( b6 ~) f+ x臭氧消毒后要做臭氧残留检测；
4 _& @4 H% M+ Q9 }$ W$ [关键设备要制定预防性维护计划，不同规格的产品都要做相应的设备性能确认；
* k3 F5 t5 d: h& m5 {高效过滤器检漏试验需要数据支持，要制定洁净区压差梯度分布图；
设备安装确认需要有厂家的出厂检验报告和现场安装调试合格后的检验报告；
! I2 l' z- m3 b7 s$ U车间如使用硅胶软管不易过长，因为用湿热蒸汽消毒，一般环绕不超过两圈半否则里面的空气很难排除导致消毒不彻底；
如有更改制水管道（纯化水.注射用水）或用水点，需要做一个变更，更换管道后要做管道钝化处理并对变更后的管道用水点做监控处理。
滤芯在消毒前要测一下残水流量，消毒后的滤芯和容器具在使用前最好放置在灭菌柜里；
# W( R) j- b4 ~化验室检验方法的确认必须要做，要做微生物评价方法的验证；
( |* i% ~8 k% e% O尘埃粒子测定需注明采样量，动态和静态测试点分布图；
9 t1 J/ x6 A0 \9 A6 ^化验室用器具应有管理制度规定清洗使用方法，化验室也需要有偏差处理和偏差管理制度；
对于冷库储存的药液在使用前需检查不溶性微粒，应有不溶性微粒可接受标准，在配制时应取样做评估性试验。

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yuansoul：就一个“沸腾状态”你怎么定量？

yuansoul：沸腾的定义 （1） 定义：沸腾是在液体内部和表面同时进行的剧烈的汽化现象 （2） 液体沸腾的条件：①温度达到沸点②继续吸收热量.
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, B) `  Y) h$ p9 s% G" c! O* H沸腾的剧烈程度任你如何控制？需要剧烈到全部饮片翻动？如果饮片含生物碱多，那么起泡怎么办？呵呵，思考过么

宇豪：楼上问题很尖锐，我觉得一般可以用泵打循环或有提取罐带搅拌的可以定时搅拌一下保证饮片全部翻动，不知你还有什么好办法，说来听听！

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石头968：认证检查所申报品种若有四个以上至少抽取三个品种检查，低于3个品种每个品种都要做工艺验证及相关工作，会逐个品种检查。每个品种的不同品规都需工艺验证及相关工作。如果有暂不生产品种需办理“暂不生产承诺书”在省局备案；（我以前的车间有30多个小针剂品种，30多种片剂品种……全公司四个车间，130多个品种,怎么验证？)过了GMP认证，以后做哪一个品种，再验证哪一个品种也可以吧？
0 w' y1 \7 c' \; a% \5 u最终灭菌产品生产过程中不必要进行连续的动态环境监测，可根据风险评估后定一个监测周期，，采用间歇式监测；（如果设计了连续动态监测，没问题啊）
不同规格的产品都要做相应的设备性能确认：纳入工艺验证就可以了，OQ之后不单独做设备PQ。
冷库储存的药液在使用前需检查不溶性微粒，个人认为没必要每次使用前测，做一个容器密封性验证就可以了，或者冷库条件符合洁净储存要求即可。
消毒后的滤芯和容器具在使用前最好放置在灭菌柜里；几乎不太可能，按照规定条件储存即可。
化验室也需要有偏差处理和偏差管理制度；没必要，全公司一个偏差处理程序、OOS处理程序、OOT处理程序，不分部门
总之，专家的建议都还比较中肯，也允许不同意见存在吧。

宇豪：谢谢石头老师的点评。不同规格的产品都要做相应的设备性能确认：纳入工艺验证就可以了，OQ之后不单独做设备PQ。这方面我们也实际这么做的。
冷库储存的药液在使用前需检查不溶性微粒，个人认为没必要每次使用前测，做一个容器密封性验证就可以了，或者冷库条件符合洁净储存要求即可。这个我们用合格的注射用水灌装后做不溶性微粒和微生物挑战试验。
“消毒后的滤芯和容器具在使用前最好放置在灭菌柜里；几乎不太可能，按照规定条件储存即可。”
这一条是针对本公司当前的情况专家给的一个很好的中肯建议。 “化验室也需要有偏差处理和偏差管理制度；没必要，全公司一个偏差处理程序、OOS处理程序、OOT处理程序，不分部门总之，专家的建议都还比较中肯，也允许不同意见存在吧。”这个观点我个人理解专家的 意思是要对化验室这块出现的偏差超标00S和超期00E 针对性做偏差处理程序，比较纠结。

石头968：专家提的意见可能是针对你们公司实际情况的，所以有可能不符合大众做法，可以理解。
  b3 @, r9 S9 n" A4 Z预防性维护计划，包括序号、设备编号、设备名称、维修项目、部位或维修内容，计划日期，实际执行日期……
; t# L4 L1 B8 o可以酌情设计计划表格。

这个资料太好啦，O(∩_∩)O谢谢！

好文章，有意义。学习中。

谢谢分享，学习了！

很有用，谢谢分享

感谢楼主的分享