美国FDA批准新药十年（2007～2016）纵观分析

转载自：新药汇

《国际药学研究杂志》发表年度美国FDA批准药物简介已有10年。每种药物自首次获批后，随着临床实践和治疗患者累计数量的增加，必然出现新的问题。如适应证变化；补充修改疗效和临床数据；新适应证的增补；剂量、剂型和给药方式的不断完善；出现新的、严重甚至致命性不良反应时，需要补充禁忌症、警告和注意事项，甚至增加黑框警告等。总之，说明书的所有条目都有可能被修改、补充或删除。更重要的是，10年纵观分析也会发现一些突出的事件，如批准新分子实体(NME)和新生物制品的数量在2015年出现一个明显的高峰。为此，本文从纵向研究10年间发生的突出历史事件，以期对新药研发提供指导和借鉴。

《国际药学研究杂志》即将出版年度FDA批准药物简介手册，年度报告是每年的横向分析，但每个药物自首次获批后，随着临床治疗患者数量的增加，必然出现新问题。如出现适应证和用途变化，需补充修改疗效和临床数据，甚至重要新适应证增补；剂量和给药方式的不断完善、剂型变化；新禁忌证的发现；出现新的或严重甚至致命性不良反应，需要补充警告和注意事项，甚至增加黑框警告等等。总之，说明书的所有条目都有可能被修改、删除或增补。更重要的是，10年纵观分析也会发现一些突出的事件，例如每年批准新分子实体(NME)和新生物制品数量在2015年出现一个明显的高峰。为此，本文特从纵向进行补充分析，研究和总结新药审评和研发中突出的历史事件，以期对国内相关新药的研究和开发提供指导和借鉴。

2007～2016年(截止日期2016年10月31日)美国FDA总计批准199种NME(图1，表1)和119种生物制品(图1、图2和表2)，合计318种［1］。本文根据10年来获批的NME或生物制品(主要是重组单抗和部分重组蛋白)的批准历史、评议和相关文件，对首次批准后修改说明书的年月、次数和内容进行总结。限于篇幅和目的，本文仅反映说明书中黑框警告、禁忌证、适应证的修改或增补、疗效的补充及临床数据的重大修改；而说明书首页未说明的修改均归入其他类别。统计表明，634次修改中，具体内容的相对比例分别为：黑框警告5%、禁忌证11%、适应证修改或增加14%、补充疗效和临床数据15%、警告和注意事项23%、其他修改合计32%(图3)。数据表明，有些药物可能6项条目均被修改，甚至被多次修改(图4)。2015年11月20日后批准的NME或10月27日后批准的生物制品，因时间短于1年，均未见修改。修改次数与药物本身特点和生产企业有关，如NME类拉替拉韦(raltegravir)修改最多，共23次，是加速批准的抗HIV药，批准时已承诺进行验证性研究；生物制品类药狄诺单抗(denosumab)修改最多，共16次

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图1　2007～2016年FDA批准新药数量

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图2 2007～2016年FDA批准的新分子实体和生物制品的比例

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图3 2007～2016年FDA修改说明书各项所占的比例

                               
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图4 2007～2016年FDA审批程序与修改说明书次数

说明书修改也有诸多实例，如2009年首次批准人抗白细胞介素1β(interleukin, IL-1β)单克隆抗体卡那单抗(canakinumab，Ilaris)用以治疗成年和儿童(＞4岁)隐热蛋白(cryopyrin)相关周期综合征，该病为一种罕见炎症，特征为遇冷后发热、皮疹和关节痛。2013年第3次修改说明书时增加治疗2岁患儿活动性全身特发性关节炎的新适应证；而在2016年7月时又增加3个新适应证，即在成年和儿童患者中罕见和严重的自身炎症性疾病、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征(TRAPS)，高免疫球蛋白D综合征(HIDS)/甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)和家族性地中海热(FMF)。3种综合征均为遗传性疾病，症状为发热和炎症的定期发作，以及严重肌痛。

1 FDA安全和创新法案的实施对批准药物的影响

2012年7月9日，美国颁布FDA安全和创新法案(FDASIA)，法案第901和902款提出加速批准(accelerated approval，AA)和首次提出突破性治疗(breakthrough therapy，BT)认定［7-8］。同时强调赋予罕见病药物(孤儿药)认定、优先审评和快速通道批准，以解决严重或危及生命的疾病或情况的药物开发。

突破性治疗［9］认定是指在某个制药企业请求下，针对病情严重、且无有效治疗手段的疾病加快开发的药物，在审查过程和初步临床试验中表明，该药物对1个或更多临床终点显示可改善疗效。

加速批准是允许根据某种替代性终点代替临床终点，批准某种尚未满足紧急医疗需求的严重情况的药物。获批药物针对严重或危及生命的疾病有明显临床疗效。适当和良好的对照研究显示该药物对替代性终点有某种影响，可据此合理预测出患者临床获益。但是承办方必须同时承诺进行验证性临床试验，而是否继续批准该适应证取决于验证性临床试验的结果。

快速通道是指定一种加快开发过程，加快药物治疗严重疾病和解决某种医疗需求的审评。由制药企业主动申请(可在药物研发的任何阶段)，FDA在收到申请后6个月内给出答复。对进入快速通道的药物，FDA将进行早期介入，就试验的必要性等内容提出指导意见，以加快整个研发过程。制药企业参加评审可分阶段递交申报资料，而不需要一次性递交全部材料［10］。

优先审评是针对具有明显优于现有治疗手段潜力的治疗药物的审评。适应证可以是严重疾病，也可以是普通疾病。由制药企业提出申请，FDA将在60 d内给出答复。与快速通道、加速批准不同的是，优先审评只针对审评阶段，而不加速临床试验。

1983年创建针对罕见病的孤儿药物的审评，指定帮助和鼓励罕见病治疗药物的开发，提供如临床试验税收减免、用户费用减免和对孤儿药物专营权合格性等奖励。创建后曾提供3.7亿以上的美金资助，590多项新临床试验和支持，超过55个产品的上市批准。

1992年，在处方药物用户费用法案(PDUFA)指导下，FDA同意可因特殊目的而改进药物审评时间，并创建标准审评和优先审评系统。标准审评是在10个月内完成，而优先审评在6个月内完成申请审评。

FDASIA实施后的4年中被批准药物共146种(占10年总数的46%)，其中NME和生物制品分别为90种和56种。获得突破性治疗认定共24种，NME和生物制品分别为13和11种；被赋予加速批准共26种，NME和生物制品分别为18和8种。与突破性治疗或加速批准联合赋予孤儿药物认定、优先审评和快速通道批准新药分别增加49、60和5种，其中NME和生物制品分别为31、43和4种，以及18、17和1种(图5)［4］。

                               
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图5 2013～2016年获FDA批准或授予指定资格的药品数量

2 10年中FDA批准的最突出事件

重组单抗药物的迅速发展

FDASIA法案实施后共批准23种重组单抗(图6)，超过1993年之前20年的批准总数，占同期批准生物制品的41%，是10年纵观分析中最突出的事件［11］，有必要进一步探究其原因。

                               
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图6 2007～2016年FDA批准重组单抗和血液制品数量

重组单抗是一种长效作用的靶向药物，主要针对细胞膜上的新靶点和新适应证。23个重组单抗的靶点与适应证如下：阿多曲妥珠单抗依酯共轭药物(ado-trastuzumab emtansine，Kadcyla)，治疗HER2阳性晚期(转移性)乳腺癌；人源化CD20抗体奥妥珠单抗(obinutuzumab，Gazyva)，治疗慢性淋巴细胞白血病；VEGFR2拮抗剂雷莫芦单抗(ramucirumab，Gyramza)，治疗胃癌、非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和结直肠癌(colorectal cancer，CRC)；IL-6抗体西妥昔单抗(siltuximab，Sylvant)，治疗多中心型巨大淋巴结增生症(multicentric Castleman′s disease，MCD)；全人源化α4β7整合素受体拮抗剂维多珠单抗(vedolizumab，Entyvio)，治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病；首个PD-1拮抗剂潘利珠单抗(pembrolizumab，Keytruda)，治疗黑素瘤、NSCLC和头颈部鳞癌(HNSCC)；首个同时针对肿瘤细胞表面CD19抗原和T细胞表面CD3抗原的双特异性T细胞衔接器抗体药物布利莫单抗(blinatumomab，Blincyto)，治疗急性淋巴细胞白血病； PD-1受体拮抗剂尼伏单抗(nivolumab，Opdiv)，治疗转移性黑素瘤、转移性NSCLC、晚期肾细胞癌(renal cell carcinoma，RCC)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)； IL-17A抑制剂司库奴单抗(secukinumab，Cosentyx)，治疗银屑病；首个与糖脂GD2结合的嵌合型单抗地妥西单抗(dinutuximab，Unituxin)，治疗神经母细胞瘤；首个前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂阿利库单抗(alirocumab，Praluent)，治疗杂合子家族性高胆固醇血症；一种抑制PCSK9的全人源单克隆抗体依伏库单抗(evolocumab，Repatha)，用于治疗**原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常及12岁以上纯合子家族性高胆固醇血症；特异性逆转剂伊达珠单抗(idarucizumab，Praxbind)，用于快速逆转达比加群酯(dabigatran etexilate，Pradaxa)的抗凝效果；IL-5抗体美泊珠单抗(mepolizumab，Nucala)，治疗严重哮喘；首个CD38抗体达雷木单抗(daratumumab，Darzalex)和靶向淋巴细胞活化分子F7(SLAMF7)的单克隆抗体埃罗妥珠单抗(elotuzumab，Empliciti)，治疗多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)；EGFR拮抗剂奈西木单抗(necitumumab，Portrazza)，治疗局部晚期肺鳞癌；首个中和炭疽杆菌毒素的药物奥托昔单抗(obiltoxaximab，Anthim)，预防治疗吸入性炭疽；IL-17A拮抗剂伊赛珠单抗(ixekizumab，Taltz)，治疗银屑病和银屑病性关节炎；IL-5抗体reslizumab(Cinqair)，治疗**严重哮喘；首个PD-L1抑制剂阿替珠单抗(atezolizumab，Tencentriq)，治疗转移性尿路上皮癌；IL-2Rα和CD25拮抗剂达利珠单抗(daclizumab，Zinbryta)，治疗多发性硬化；血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-α拮抗剂olaratumab(Lartruvo)，治疗软组织肉瘤。其中抗癌重组单抗12种，涉及15种肿瘤，其他非肿瘤靶点的严重疾病和适应证包括5个首次批准事件。这显然符合FDASIA法案要求的针对严重疾病药物开发的宗旨。

重组单抗的获批数量呈现爆发式增长尽管与FDA的政策有关，但更有其自身深刻的原因。其客观原因和规律与新靶点和新机制的发现密不可分。例如肿瘤免疫治疗是近年来肿瘤治疗的重要进展，特别是针对免疫检查点通路PD-1的单抗潘利珠单抗，2014年首次批准适应证为黑素瘤；2015年10月根据280例多中心、开放多队列活性研究结果，批准治疗PD-L1表达阳性且有EGFR或ALK基因组突变的肿瘤，用于治疗铂类化疗时或化疗后进展转移的NSCLC；2016年又根据74名患者的复发或转移HNSCC多中心、非随机、开放多队列研究结果通过加速批准增加HNSCC为新适应证。另一个靶向PD-1受体单抗尼伏单抗，2015年首次批准治疗黑素瘤，2015年9月根据1项272名转移性肺鳞癌经铂类化疗疾病进展患者的随机(1∶1)、开放研究，通过加速批准NSCLC为新适应证；2015年11月根据对晚期RCC经抗血管治疗疾病进展患者的研究，批准RCC为新适应证；2016年6月根据2项CHL共95例患者的结果增加NHL为适应证；2016年11月批准增加头颈部癌为新适应证。根据2016年版FDA批准的说明书，2种药物的作用机制都是靶向T细胞膜上PD-1受体，阻断其与PD-L1或PD-L2的结合，活化T细胞增殖和细胞因子生成，从而杀伤肿瘤细胞。有些肿瘤细胞的PD-1受体上调并通过该通路信号抑制活性T细胞免疫监视。阿替珠单抗是FDA批准的首个PD-L1阻断抗体，适应证为膀胱癌，作用机制是结合至肿瘤细胞膜上PD-L1，阻断其与PD-1或B7.1受体的相互作用，释放PD-L1/PD-1介导的免疫反应的抑制作用，包括抗肿瘤免疫反应的活化、无诱导抗体依赖细胞毒活性。这3种药物都曾被报道发生过免疫介导的肺炎(可能致命)、结肠炎(可能致命)、肝炎、肾炎、脑炎(尼伏单抗)、胰腺炎(阿替珠单抗)和内分泌病变等不良反应，并作为警告和注意事项。

针对新靶蛋白前蛋白转化酶的枯草芽孢杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)治疗高胆固醇血症的阿利库单抗(人IgG1)和依伏库单抗(人IgG2)，同样可治疗MM；达雷本单抗的靶点是广泛表达于多种免疫细胞上的跨膜糖蛋白CD38，而埃罗妥珠单抗的靶点是SLAMF7，即信号淋巴细胞活化分子家族的成员7蛋白，为多发性骨髓瘤中正常浆细胞和恶性浆细胞中的标志物，该单抗通过SLAMF7途径和Fc受体两方面直接活化自然杀伤细胞。笔者认为，重组单抗长期在理论、方法和技术方面自实验室到临床实践中的逐步发展积累是所有进展的根本内在原因和动力。FDASIA法案的突破性治疗和加速批准作为外因推动了这些药物更快速、更顺利地获批上市，使部分患者得到了有效治疗。

抗病毒药物复方治疗各种基因型丙型肝炎实现高治愈率

全世界约有1.4亿名慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染患者，包括1千多万中国患者和4百多万美国患者。其中15%～30%的患者可能进展为肝硬化。感染20年内肝癌风险增加至正常人的20倍以上。不同于甲型和乙型肝炎病毒， HCV无有效疫苗，仅依靠抗病毒药物治疗。2011年之前，抗HCV治疗的标准方案是聚乙二醇化干扰素α〔PEG-interferon(IFN)α〕+利巴韦林(ribavirin)，疗程共24～48周。尽管有些患者可能被治愈，但此方案伴随毒性，且许多患者有干扰素使用禁忌证(抑郁和某些自身免疫性疾病)。毒性、禁忌证与低有效率 (尤其是基因型1和4感染)驱动着更有效和低毒性药物的研发。近几年来，HCV基础研究和临床开发研制出大量新的抗HCV药物，包括NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂和NS5A抑制剂［12］。经过8～48周的治疗后实现了对所有HCV 6种基因型的持久病毒学反应，如SVR12被定义为在治疗结束后12周时HCV RNA低于定量低限且患者复发率和死亡率都非常低(＜2%)。HCV治疗这一世界性难题获得了惊人的进展，因此将其列为10年突出事件。

直接抗丙肝病毒药物(DAA)的发展：2011年第1代DAA包括伯赛普韦(boceprevir)和特拉普韦(telaprevir)2种NS3/4A蛋白酶抑制剂被批准用于临床。两药与标准PEG-IFN/利巴韦林合用，对HCV基因型2和3的治愈率为70%～80%，对基因型1和4的治愈率为45%～60%［13-14］。

实施FDASIA法案后获批准的高效和低毒DAA共7种，其中赋予7项优先审评资格，4项突破治疗认定。①西美普韦(simeprevir，Olysio)：2013年11月首次优先审评批准，该NS3/4A蛋白酶抑制剂作为抗病毒治疗方案的组分治疗CHC。已确定在HCV基因型1感染代偿性肝病患者中与PEG-IFIV和(或)利巴韦林合用，疗效SVR24为80%，该药不宜单用。筛选患者在基线时存在NS3 Q80K多态性。2016年5月的修改说明书中根据COSMOS和OPTIMIST-1试验，西美普韦与索福布韦(sofosbuvir，Sovaldi)组合在无肝硬变受试者中实现SVR12为170/176 (97%)；在COSMOS试验中，代偿性肝硬变受试者接受24周西美普韦与索福布韦治疗实现SVR12为10/10(100%)。说明书推荐两药组合应用。②索福布韦：2013年12月根据5项Ⅲ期临床试验共计1724名基因型1～6 CHC的HCV单感染受试者和一项223例HCV/HIV-1共感染基因型1、2或3 CHC受试者Ⅲ期试验中，确定在HCV基因型1、2、3或4感染中索非布韦的安全性和疗效。SVR率为90%～100%。该药是在优先审评和突破性治疗下批准的首个DDA。2014年和2015年修改说明书均为修改警告和注意事项，2015年明确该药物作为组合抗病毒方案的一个组分。对PEG-IFIV和(或)利巴韦林的禁忌证也应用至索非布韦组合治疗。③复方Harvoni〔来地帕韦(ledipasvir)和索福布韦〕：2014年10月首个获优先审评和突破性治疗批准的治疗慢性HCV基因型1感染的固定剂量二联复方药丸，作为首个不需要合用IFN或利巴韦林的药物，对基因型1、 4、5或6感染有效，SVR 24分别为94%～99%、93%、93%或96%。④复方Viekira Pak〔奥比他韦(ombitasvir)、帕利普韦(paritaprevir)和利托那韦(ritonavir)片与达沙布韦(dasabuvir)片共包装〕糖丸：2014年12月获优先审评和突破性治疗批准，在6项临床试验中纳入2308名慢性HCV感染有和无肝硬变受试者，在不同试验中有(或无)利巴韦林共12或24周，实现SVR为91%～100 %。⑤复方Daklinza 〔复方达拉他韦(daclatasvir)和索福布韦〕：2015年7月24日优先审评批准使用治疗HCV基因型3感染。Daklinza是首个在治疗基因型3 HCV感染中已显示安全性和疗效的药物，无需共同给予IFN或利巴韦林。⑥复方Zepatier〔复方依巴司韦(elbasvir)和格佐普韦(grazoprevir)〕：2016年1月28日获优先审评和突破性治疗批准用于治疗**慢性HCV基因型1和4感染。在1373名慢性HCV基因型1或4 感染有(或无)肝硬化受试者的临床试验中，评价Zepatier有(或无)利巴韦林的安全性和疗效，共12或16周。基因型1被感染受试者总体SVR率范围为94%～97%，基因型4被感染受试者总体SVR率范围为97%～100%。⑦复方Epclusa〔索福布韦和维帕他韦(velpatasvir)〕：2016年6月28日获优先审评批准，是第1个治疗所有6种HCV基因型的药物。在1558名无肝硬变或代偿性肝硬变受试者3项Ⅲ期临床试验(共12周)中评价其的安全性和疗效。结果显示，接受Epclusa的患者有95%～99%实现SVR12，提示患者已被治愈。在267名失代偿性矸硬变(中重度肝硬变)受试者的临床试验中评价Epclusa的安全性和疗效，其中87名受试者接受Epclusa与利巴韦林联用共12周，有94%实现SVR12。

2013~2016年先后被FDA批准的DDA新分子实体有9个，用于治疗HCV感染。第1类靶向病毒蛋白酶NS3/4A，为NS3/4A蛋白酶抑制剂，有3个，即帕利普韦(paritaprevir)、西美普韦和格佐普韦(grazoprevir)；第2类靶向病毒RNA-依赖RNA聚合酶NS5B，为NS5B聚合酶抑制剂，有2个，即索福布韦和达沙布韦；第3类靶向病毒蛋白涉及复制子NS5A复合物的形成，即NS5A-抑制剂，有4个，即达拉他韦(daclatasvir，Daklinza)、来地帕韦、奥比他韦和依巴司韦。被FDA批准的DDA的6个复方，其中4个与聚合酶抑制剂索福布韦组成复方，2个与NS5A-抑制剂(达拉他韦和来地帕韦)，与蛋白酶抑制剂组成的复方也是2个(达卡他韦和维帕他韦)；另外由蛋白酶抑制剂格佐普韦和NS5A-抑制剂依巴司韦组成的复方商品名。这些复方都作用于病毒的不同靶点。复方Viekira Pak的组成与其他复方思路不同，包括1个NS5A抑制剂(奥比他韦)、1个HCVNS3/4蛋白酶抑制剂(帕利普韦)和1个CYP3A抑制剂(利托那韦)，后者通过抑制CYP3A介导的代谢，增加帕利瑞韦的血浆浓度。此外，达沙布韦在共包装中作为分开片供应，是HCV非核苷NS5B棕榈聚合酶抑制剂。两种片剂均口服给药。但价格昂贵，限制了其在全球范围的使用。

FDASIA法案的突破性治疗和加速批准也大大推动了DAA的发展，上述9个新NME和6个复方的批准包括了4个突破性治疗、1个加速批准和9个优先审评。但是DAA的发展显然有其内在原因。20多年的研究已对HCV生命周期，包括病毒RNA和蛋白的一般性质有了更好了解。丙型肝炎治疗的成功与对HCV结构和作用机制的了解密切相关。病毒聚合蛋白转录后被宿主和病毒蛋白酶降解成至少10种不同的蛋白，排列成以下顺序NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH。在C-E1、E1-E2、E2-p7和p7-NS2连接点裂解需要宿主信号肽酶。NS2裂解NS2和NS3间位点，NS3/4A丝氨酸蛋白酶裂解NS3-NS4A、NS4A-NS4B和NS4B-NS5A处位点，NS5A-NS5B连接点是DAA设计的依据。体外分析方法不断发展，例如发现索福布韦是一种病毒复制所必需的HCV NS5B RNA-依赖RNA聚合酶抑制剂；索福布韦是一种核苷酸前药，在细胞内进行代谢形成尿嘧啶类似物三磷酸(GS-461203)，通过NS5B聚合酶可掺入至HCV RNA起到链终止物的作用。分析发现，GS-461203抑制来自HCV基因1b、2a、3a和4a型重组NS5B的聚合酶活性， IC50值为0.7～2.6 μmol/L。GS-461203不是人类DNA和RNA聚合酶抑制剂，也不是线粒体RNA聚合酶抑制剂。此外，研究人员还努力促进敏感诊断工具和有效抗病毒治疗的发展。病毒感染的诊断对预防疾病进展和病毒播散很重要。原发性HCV感染患者多数是无症状的，因此，症状可能不被用作HCV感染的特异性指标。丙氨酸转氨酶(ALT)水平正常，但HCV病毒血症仍可能存在。因此，应采用病毒学方法而非ALT水平诊断HCV感染。

3 其他令人注目的突出事件

血液制品

FDASIA法案实施后新血液制品的获批数量也明显增加。2013～2016年共批准18项，占批准总数的58%［15］，分别是重组ⅩⅢA亚单位Tretten、凝血因子ⅨAlprolix、重组抗血友病球蛋白Fc融合蛋白Eloctate、重组C1酯酶抑制剂Eloctate、抗血友病因子(重组)猪序列Obizur、人纤维蛋白密封胶Raplixa(第1个喷雾密封胶)、重组抗血友病因子Raplixa、人血浆来源凝血因子ⅩCoagadex、重组Strensiq(asfotase α)、聚乙二醇化重组抗血友病因子Adynovate、重组血管性假血友病因子Vonvendi、重组sebelipase α Kanuma、重组凝血因子Ⅸ白蛋白融合蛋白Idelvion、重组抗血友病因子和皮下人免疫球蛋白Cuvitru。其中17项均为新一代重组技术获得的凝血因子和酶，可较好地替代原有血源性的血液制品，解决血液供体来源有限及血源性病原体传播等问题。其中4个产品考虑到长效作用问题，采取了与免疫球蛋白的Fc蛋白融合、与白蛋白融合、Peg化或皮下注射给药等研发策略，以延长生物半衰期或减少给药频数。

合格传染病产品奖励

FDASIA法案第801款提出对新合格抗传染病产品(QIDP)延长药物独家专有期，以促进某些抗菌和抗真菌药物产品的开发。QIDP是一类抗菌或抗真菌药物，用于治疗人类严重或危及生命的感染，包括耐药菌或耐药真菌病原体、新发的病原体，或FDASIA内列出的合格病原体。被批准授予QIDP指定(有个别例外)的产品，可同时享有研究阶段快速通道和审批阶段优先审评，并获得授予上市后额外的5年独占专有权，为上市申请的优先审评和快速通道。在10年中有6个药物获此奖励。2014年的达巴万星(dalbavancin，Dalvance，治疗皮肤和皮肤结构感染)、tedizolid磷酸酯(Sivextro，治疗皮肤和皮肤结构感染)和奥利万星(oritavancin，Orbactiv，抗菌药)；2015年的复方Zerbaxa(ceftolozane和tazobac**，治疗尿路腹腔敏感微生物)、复方Avycazavycaz(avibac**和ceftazidime，治疗腹腔和尿路感染)和艾沙康唑硫酸酯(Cresemba，治疗曲霉和毛霉病)。

抗肿瘤新分子实体

FDASIA法案实施后，在NME中2013年批准二氯化镭注射剂(radium 223Ra dichloride，Xofigo，用于突破性治疗前列腺癌骨转移)、达拉非尼(dabrafenib，Tafinlar，治疗黑色素瘤)、曲美替尼(trametinib，Mekinist，治疗黑色素瘤)、阿法替尼(afatinib，Gilotrif，治疗NSCLC)、依鲁替尼(ibrutinib，Imbruvica， 治疗套细胞淋巴瘤)；2014年批准色瑞替尼(ceritinib，Zykadia，治疗非小细胞肺癌)、idelalisib(Zydelig，治疗慢性淋巴细胞白血病)、奥拉帕尼(olapanib，Lynparza，治疗晚期卵巢癌)；2015年批准palbociclib(Ibrance，治疗乳癌)、兰伐替尼(lenvatinib，Lenvima，治疗甲状腺癌)、帕比司他(panobinostat，Farydak，治疗多发性骨髓瘤)、索尼地吉(sonidegib，Odomzo，治疗基底细胞瘤)、复方Tipiracil盐酸盐和曲氟尿苷(trifluridine，L**urf，治疗直肠结肠癌)、曲贝替定(trabectedin，Yondelis，治疗软组织肉瘤)、奥西替尼(osimertinib，Tagrisso，治疗EGFR T790M突变阳性非小细胞肺癌)、伊扎唑米(ixazomib，Ninlaro，治疗多发性骨髓瘤)、阿来替尼(alectinib，Alecensa，治疗ALK-阳性非小细胞肺癌)共9个；2016年批准venetoclax(Venclexta，治疗慢性淋巴细胞白血病)和卡扎尼替(cabozantinib，Cabometyx，治疗肾细胞癌)2个。2013～2016年合计20个，其中激酶抑制剂14个(70%)。FDASIA法案对NME的上市发挥了巨大的推动作用。该法案实施后NME的批准数量占10年批准总数的45%，2015年达到最高值(9个)，其中突破性治疗和加速批准各4个。

【参 考 文 献】[1] U.S.FDA Food and Drug Administration Safety and Innovation Act［EB/OL］(2007-2015)：http：//www.fda. gov/default.htm

[2] 汤仲明. 2014年上半年美国FDA批准药物简介［J］.国际药学研究杂志，2014，41(4)：493-502.

[3] 汤仲明. 2014年下半年美国FDA批准药物简介［J］.国际药学研究杂志，2015，42(1)：115-126.

[4] 汤仲明. 2015年上半年美国FDA批准药物简介［J］.国际药学研究杂志，2015，42(4)：531-538.

[5] 汤仲明. 2015年下半年美国FDA批准药物简介［J］.国际药学研究杂志，2016，43(1)：167-178.

[6] 汤仲明. 2016年上半年美国FDA批准药物简介［J］.国际药学研究杂志，2016，43(4)：774-784.

[7] A copy of FDASIA (S. 3187)［EB/OL］(2012-07-09)： http：//www.gpo.gov/fdsys/pkg/BILLS-112s3187enr/pdf/ BILLS-112s3187enr.pdf

[8] Food and Drug Administration Safety and Innovation Act ［EB/OL］(2012-07-09)：http：//www.hpm.com/pdf/blog/ FDASIA-HP&MSummary&Analysis.pdf

[9] Sherman RE， Li J，Shapley S. Expediting drug development-the FDA′s new “Breakthrough Therapy” designation［J］. N Engl J Med，2013，369(20)：1877-1880.

[10] Guidance for industry： expedited programs for serious co11nditi**-drugs and biologics. Silver Spring， MD： Food and DrugAdministration (http：//www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm).

[11] Reichert JM. Antibodies to watch in 2016［J］. MAbs， 2016，8(2)：197-204.

[12] Zhang X.Direct anti-HCV agents［J］. Acta Pharm Sin B， 2016， 6(1)：26-31.

[13] Zopf S， Kremer AE， Neurath MF， et al. Advances in hepatitis C therapy： what is the current state-what come′s next？［J］. World J Hepatol， 2016， 8(3)：139-147.

[14] Li HC， Lo SY. Hepatitis C virus： virology， diagnosis and treatment［J］. World J Hepatol， 2015，7(10)：1377-1389

[15] 汤教授新药信息和技术博客［EB/OL］(2016-11-10)http：//blog.sina.com.cn/u/1497903197

＊原文刊载：《国际药学研究杂志》2016，43（6）1009-1030页

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