2017年3-5月辽宁省GMP跟踪检查企业缺陷汇总分析

2017年04月28日、05月11日、7月03日辽宁省食品药品监督管理局先后三次发布了3月、4月、5月药品生产企业药品GMP跟踪检查有关情况的通报，跟踪检查均以飞行检查形式开展，共检查了23家企业，发现缺陷50条，其中有10家企业在计算机化系统管理不规范方面被检查出缺陷，说明了虽然计算机化系统附录自2015年05月26日颁布，2015年12月1日生效已有一年半了，但是部分企业仍然处于后知后觉。具体缺陷如下：

6 H4 Q  \# _* F8 R: l大连金石滩药业有限公司

1.企业自认证以来一直处于全面停产状态，厂房设施、设备不能持续保持验证状态。

2.人工牛黄甲硝唑胶囊（批号20140701、20140702、20140703）持续稳定性考察只进行了12个月。
3 P  U- \  Z) k9 y: i. d# j; e" A
大连珍奥药业股份有限公司

1.计算机化系统管理不规范。例如，质量控制部HPLC使用的电子计算机系统时间可以更改；质量控制部操作人员使用管理员用户名、密码登录电子计算机。

2.质量控制与质量保证措施不充分。例如，注射用心肌肽（批号：20141001、20141002、20141101）加速试验3个月游离氨基酸检查的结果均约为30mg/支，与加速试验0、1、2月结果（均约40mg/支）有较大变化，未进行调查。

3.注射用心肌肽生产所用原料为猪心，企业未记录猪心收货量和验收合格猪心的投料量，不利于物料信息的追溯。

沈阳明华制药有限公司
  m# Y8 C5 @/ [6 t0 e  q
1 N0 x. C* |: v  T3 h% G7 e9 `1.计算机化系统管理不规范。例如，QC实验室高效液相色谱仪、气相色谱仪等的工作站均未设定登录名和密码、未进行权限分配。

辽宁亿邦制药有限公司

* _1 |* [2 q' E0 q9 }" c1.计算机化系统管理不规范。例如，QC实验室配备的6台HPLC工作站的时钟和时区均未锁定，系统时间可修改。
( D, q; Z  }  u/ a/ N  A
2 P$ p5 I- _8 h3 U/ e2 ~" u铁岭鹿宝堂药业集团有限公司
6 H1 U4 r2 j6 Q( {  i; Y0 s
' A  @9 M: `* U+ |7 d, @

1．人员培训管理不规范。例如，试剂配制、销售管理岗位仍存在上次GMP认证现场检查时的缺陷问题；洁净区所用空调机组（TH-D-025）现场初效阻力值（3Pa）低于标示的初始阻力值（5Pa），岗位操作人员未做相关调查。

2.化验室管理不规范。例如，化验室电子天平(TH-J-005)使用日志填写不完整。
5 V. |; p$ C2 _8 Z( K' C
# a2 a( r" j; i! m! T铁岭市杜记膏药厂

1.数据可追溯性不强。例如，成品检验记录中，鉴别项目为临摹薄层色谱图谱，不易追溯；化验室高效液相色谱仪（HY-JL-003）操作系统未进行分级管理。
" P0 y0 Z1 z* J: V$ C
2 J5 K2 p1 V! [, U! B8 Q9 ^/ x5 A6 q辽宁绿丹药业有限公司
+ G! S5 w, j. A0 n1 ~. K/ z8 N8 Q
4 I% Y  M1 h# x  v1.计算机化系统管理不规范。例如，QC实验室高效液相色谱仪、气相色谱仪均未完成计算机化系统验证，高效液相色谱仪计算机系统的权限设定不合理，不同检验员之间可互相查看和修改实验图谱数据。
2.质量控制与质量保证管理不规范。例如，未对复方氨肽素片中间产品的存储期限进行考察；复方氨肽素片2016年度产品质量回顾报告未对持续稳定性考察数据进行趋势分析；QC实验室部分检验操作不规范，如稳定性考察对照品只称量一份样品，供试品没有平行进样，检验报告中未计算对照品精密度RSD，批检验记录含量测定结果未采用相对平均偏差评价（采用RSD评价）。

. @/ ?) R- s" ?" i1 C辽宁金丸药业有限公司

! `  u4 S1 S% e1.计算机化系统管理不规范。例如，QC实验室高效液相色谱仪、气相色谱仪均未进行计算机化系统验证。
2.必要设施设备缺失、管理有待加强。例如，工艺用水制水机在停机状态时仪器控制面板显示回水流量为2.68m3/h；QC实验室持续稳定性考察样品存放室使用房间空调进行温湿度控制，不能满足中国药典的相关要求；口服制剂车间物料中间站使用无净化设施的普通空调进行温度调控。
- L2 D" F8 v) U6 P: a( |
辽宁可济药业有限公司
5 b; ~5 t+ t6 `7 g" k; q
1.文件记录管理不规范。企业的《进厂原辅料、包材分类帐》与《进厂原辅料分类账》内容不一致；《进厂原辅料、包材分类帐》、《物料请验单》、《领料单》上记录的物料信息在《进厂原辅料分类账》中无相关信息；企业缺少物料采购记录。
2.物料管理不规范。现场检查发现企业在仓库以外的区域存放有未纳入质量管理体系管理的物料。

辽宁富东制药有限公司
2 ?, P! l- m5 H
1.设施设备管理不规范。例如，称量粉碎前室压差表损坏。
2.物料管理不规范。例如，中药材库退库物料射干（批号：Z-2-161130）、中药饮片库退库物料姜厚朴（批号：17022306），均无物料标识；原料药阿奇霉素（批号：Y-3-170207）存放于中药饮片阴凉库。
3.文件管理有待加强。例如，《二维混合机清洁验证方案》（SMP-QA-N-010-01）未明确取样点的位置和取样点数量；消炎退热颗粒批生产记录（批号：1607006）未记录制粒工序所使用的70%药用乙醇的批号及配制记录。
4.质量控制与质量保证管理不规范。例如，企业未对消炎退热颗粒（规格10g）进行2016年产品质量回顾分析；现场检查时企业固体制剂车间制水间纯化水循环分配系统电导率显示为0.6μs/cm（25℃），岗位操作人员现场监测记录记为1.2μs/cm（18℃），电导率与温度的关联性存在偏差，企业未进行偏差调查；0.1mol/L氢氧化钠、0.1mol/L高氯酸、0.1mol/L硝酸银标准溶液的标定未将滴定管的校正值代入计算。

) e2 `) Q4 K3 A# P9 _  ^辽宁福源药业有限公司

9 b0 i$ b7 U; k3 K' x8 K1.计算机化系统管理不规范。企业尚未制定化验室电子数据管理等规程，未对电子数据的采集、修改、删除、转移、备份等进行规定。
+ U- b* z! _  {4 Z* C2 h% _2.未按照验证周期开展验证工作。例如，企业规定生产设备验证周期为三年，但EYH-2000二维运动混合机、DLB-20Q多功能制粒包衣机在超过验证周期后未及时进行再确认。
4 U7 g" b, T! d6 K3.变更管理不规范。例如，口服固体制剂车间总混室增加一台三维运动混合机(型号SYH-500l)，企业未按照变更控制SOP规定履行申请、审评、批准等程序。

+ z7 }1 _  v4 k# `: C/ u6 \辽宁华瑞联合制药有限公司

1.计算机化系统管理不规范。例如，高效液相色谱仪（设备编号：0J108）于2017.1.5-2017.1.13使用新工作站W5100进行数据处理和存储，但该工作站的使用未经批准，且未进行计算机化系统验证；《2017年度验证总计划》（HGP-AD-1002-00）中未包含计算机化系统验证的内容。
! O) l& ^" x9 _' n2 U( s& _5 i2.供应商管理不规范。例如，原料供应商中化帝斯曼制药（淄博）有限公司未按照《供应商审计管理规程》（HMP-QA-0010-00）的规定每三年进行现场审计；原料药头孢拉定储存条件为10℃以下、遮光，企业与供应商签订的质量保证协议中未规定运输过程中的储存要求。

" |; }1 H# R( A4 ]' [) `丹东康复制药有限公司
9 N7 |& z- d8 D. Q; ]" p' i) n
* V2 W0 _3 E  T1.质量控制实验室管理不规范。例如, 乳果糖口服溶液产品质量回顾分析报告中未对检查项溶液颜色的数据进行趋势分析；乳果糖口服溶液（批号：20160301）持续稳定性考察留样台账记录不完整，未记录样品领用去向。
2．设施设备管理不规范。例如，制剂车间纯化水制水系统的排污管与地漏直接连通，未进行空气阻断；化验室精密仪器室缺少温湿度计。

. {6 m# F9 G0 ^- H锦州九洋药业有限责任公司

" \7 r! G' V/ T" @  p5 e1.设施设备管理不规范。例如，阴凉库中的原料药与成品未能分区存放；模具室存放的压片机冲头模具未按照《模具管理规程》（SOP-SC-0062）浸入油槽中存放。
5 f/ d: d' }. U) ^: H2.质量控制与质量保证管理不规范。例如，宁心宝胶囊产品质量回顾分析报告中缺少原料药检验结果的统计及分析；企业于2016年将SSI500型液相色谱仪的工作站由N2000变更为EZ ChromElite，但在变更台帐中未予体现。
+ y. X6 L( d9 z- O
锦州本天药业有限公司

' n8 ~, D4 q9 |, X3 i1．产品管理未能得到有效的控制。例如，企业在上次认证后，未经批准在厂区外增设一个成品库，位于同一集团内药品生产企业锦州九泰药业有限责任公司厂区内，未进行变更控制，也未对成品储存等行为制定相应的管理文件；企业厂区内成品库无在库成品台账。
2.质量控制与质量保证管理不规范。例如，板蓝根（批号20161001-1）检验记录填写不规范，薄层色谱图未标明前沿及薄层点颜色；持续稳定性考察留样室使用一台壁挂式空调调控样品存放的温湿度，但未对温湿度条件进行确认；中药饮片黄芩（批号1602002U208Q-1）未按照规定留样；企业未按照《生产用物料供应商评估、审计、批准规程》要求对2016年新增玉米淀粉供应商长岭吉隆玉米开发有限公司进行现场审计。

东北制药集团沈阳第一制药有限公司
6 \% }1 p0 ]  {
1.质量风险管理意识不足。储存原料药卡孕栓留样的冰柜的温度记录中，在较长一段时间内（超过2个月）温度恒定在-15℃，经现场检查，发现该温度计已破损，企业未及时发现并更换。
; P: k# s9 |9 E8 q0 k5 R2 |2. 验证管理不规范。空调系统自净时间验证中，仅对称量室和内包室进行了取样确认，取样点过少；恒温恒湿室验证中未对相对湿度进行验证。
( V0 ?+ `+ M* ~: c
辽宁华卫制药有限公司
3 O; R  }* \% R" d# I
1.质量控制与质量保证措施不完善。企业未按药典凡例的要求对原料药鬼臼毒素生产使用溶剂丙酮和乙醚的残留情况进行评估。
2.验证管理不规范。企业因变更生产批量，于2016年10月修订了《鬼臼毒素工艺规程》（TS-SC-001-01），但未针对变更开展相应的验证工作。
3.文件、记录管理不规范。例如，《持续稳定性考察留样收发台账》未记录20160605批鬼臼毒素酊成品的发放时间和数量；《鬼臼毒素生产工艺规程》（TS-SC-001-01）未对层析柱的装量高度进行规定。

朝阳龙城制药有限公司
/ \/ ^# Y& E) j; [3 y8 N1 u( e, H
7 A% \7 s* N9 ?1.人员与培训管理有待加强。例如，QC实验室负责人对系统工作站后台数据管理不熟悉；空调岗位操作人员未按《空气净化系统标准规程》要求每2h对初、中效压差进行监测并记录。
2.物料管理不规范。例如，辅料聚山梨酯80（批号：20160806）未保留原厂标签；粉碎后的盐酸麻黄碱原料（批号：D03-160902）物料台账中未体现寄退库详细信息，仅标注退库数量。
3.文件、记录管理不规范。例如，20161205批复方氨酚苯海拉明片的批生产记录中QA中间产品现场监控检查记录中压片岗位监控未单独取样；《菌种、菌液销毁记录》（REC-QC-044-00）缺少销毁菌种的编号。

辽宁源和生物药业有限公司
& Q$ N/ g$ q- c) x
$ }! D) v: x. d  v* p

1.设施设备管理不规范。粉碎岗位TCS-60电子秤使用前未进行校准。

2.质量控制管理不规范。未能提供R2A培养基（批号151016-11A16）适用性检查记录；追风透骨丸中间产品、成品微生物检验原始记录缺少控制菌检验操作过程、标准规定、阳性对照菌批号等内容；芍药苷含量检验记录缺少色谱柱编号信息。芍药苷含量检测所用的对照品溶液储存期限规定为3个月，企业未能提供稳定性考察资料。

3. 计算机化系统管理不规范。例如，未及时对2017年4月工作站升级后LC-15C高效液相色谱仪进行计算机化系统验证。
2 q, u0 S2 ?% ]* D6 O6 t: @
沈阳药大雷允上药业有限责任公司

" @( h) i" e# e1 \, P1.质量控制与质量保证管理不规范。检验条件变更时，未对检验方法重新确认，化验室液相、气相工作站由单机版色谱工作站变更为Chromelen7网络版色谱工作站，变更后未对石油醚残留溶剂、大豆磷脂含量检查等进行重新确认；水针车间非最终灭菌生产线B级区灌封间共有4名操作人员，每次生产后仅对其中2名操作人员进行表面微生物监测；XASM-4.0安瓿水浴灭菌器未定期进行腔室检漏测试。
# R- D9 {1 k8 ~+ W0 X- V* f5 }* e8 H2.部分计算机化系统权限设置不合理。研发部门与化验室共用Chromelen7网络版色谱工作站，研发人员与QC人员能够互相访问对方的色谱数据；ICE3500原子吸收分光光度计工作站共设置了8名检验人员账户，实际只有2名人员具备该仪器操作资质。
" H0 G" g" J4 [( T4 v/ E
2 K( a/ i" I8 {7 z辽宁康泰药业有限公司

6 g( Q5 Q* d9 E- n1.企业人员管理不规范。二氧化硫测定、微生物限度检验岗位检验人员实验操作能力欠缺。
2.生产管理不规范。企业每批麝香壮骨膏的生产操作实际为10次称量配料后分别进行炼胶，合并为一批产品，但企业仅选取挥发油含量测定一项指标对每份胶膏进行检查，整批产品的均一性考察数据不充分。
3.质量控制管理不规范。例如，用于标定0.1ml/L氢氧化钠的碱式滴定管未进行校准；企业使用十万分之一电子天平称量检验用次乌头碱对照品，称样量小于10mg
2 X8 z! c. r9 a, R3 H  N
沈阳奥吉娜药业有限公司

1.部分文件、记录内容不完整。《产品召回操作规程》未规定定期对产品召回系统的有效性进行评估；《空调系统维护与保养规程》未对压力低于初阻力时应更换初、中效过滤器进行规定；《成品微生物检验频次变更质量风险评估报告》中未收集变更前的成品检验数据。

4 f" N& `$ C/ k沈阳东新药业有限公司
* S- p6 [9 b" g: S) u- r
1. 设施设备维护管理不当。固体制剂一车间洁净区女更人流入口处互锁失灵，洁净区与非洁净区之间的物料缓冲室（02075）互锁失灵；洗衣室排水口处未密封；洁净区内多处地面和弧形墙角破损，不易清洁。
2.偏差调查不彻底。针对160402批强力枇杷露微生物限度不合格情况进行的偏差调查中，缺少调查过程的记录；未对生产环境、纯化水等进行回顾和评估。
3. 物料管理不规范。未按储存要求贮存冰片；原辅料库内存放的45kg水牛角浓缩粉没有原厂标识；痛经片细粉（批号160102）未按照先进先出的原则出库，导致该批中间产品超出储存期限；原辅料库中蔗糖、苯甲酸钠、羧甲淀粉钠等物料缺少货位卡。
: Q$ o2 q" O( X  x( B9 b3 S3 Y1 B

来源：辽宁省食品药品监督管理局
0 I% I! w" E( t0 R