2017年6月20日-6月26日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

2017年6月20日-6月26日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事
小编最近有点忙，将这几天的内容给大家大汇总


【国际新药信息】
1、2017年第三季度值得关注的三个新药
近日，《Nature》发布了制药行业2017年第三季度值得被关注的三个'种子选手'，分别是生物制药公司Alnylam的Patisiran、阿斯利康的Durvalumab以及SAGE Therapeutics公司的Brexanolone。


Patisiran是Alnylam公司的一种RNA干扰（RNAi）型药物，用于治疗罕见家族性淀粉样多发性神经病变（FAP）患者的转甲状腺素相关淀粉样变性（ATTR）。家族性淀粉样多发行神经病变是一种罕见的遗传缺陷，可导致破坏神经的致命蛋白累积，其中最常见的致病蛋白为甲状腺素运载蛋白（TTR）。RNAi技术可以特异性剔除或关闭特定基因的表达，因此近些年来该技术已被广泛用于探索基因功能和传染性疾病及恶性肿瘤的治疗领域。


RNAi型药物一直存在药物输送的问题，Alnylam公司开发的GalNAc(N-乙酰半乳糖)-siRNA技术在很大程度上克服了RNAi药物输送困难的难题。2015年，Patisiran的II期临床试验结果显示良好，Alnylam公司的股价也因此上涨了10%。


然而，Alnylam公司的另一个RNAi型药物--Revusiran在2016年的III期临床试验因治疗组患者死亡率过高而被迫中止，同样受此影响，公司股价暴跌41%，RNAi疗法也因此受到了质疑。但Patisiran用于治疗ATTR的III期临床试验并未因此而停止。如果Patisiran的III期临床试验结果显示良好，那么它将成为第一个被批准的RNAi型药物。


Durvalumab是一种单克隆抗体，靶向细胞程序性死亡因子配体1（PD-L1）。来自PD-L1的信号可帮助肿瘤逃避免疫系统的检查，而Durvalumab能够阻断这些信号，对抗肿瘤的免疫逃避战术。


2016年，美国FDA授予Durvalumab治疗PD-L1阳性转移性尿路上皮膀胱癌（UBC）的突破性药物资格。转移UBC是一种预后很差的膀胱癌类型，5年生存率不足5%，且该领域近些年来无重大进展，因此存在着巨大的医疗需求。


根据Durvalumab的III期临床试验--MYSTIC的结果，阿斯利康宣布其能够明显改善受试者的无进展生存期。2017年5月，FDA批准其作为晚期膀胱癌的单一疗法药物。另外，在III期临床试验中，Durvalumab同时采用了单一疗法及与Tremelimumab 联合的疗法用于治疗非小细胞肺癌，虽然两种疗法的作用机制略有差异，但其结果预示着Durvalumab存在着更大的竞争力。


Brexanolone是SAGE公司研发的一种创新GABAA（Gamma-Aminobutyric acid）受体的别构调节剂。它能够调节位于神经突触内和突触外的GABAA受体的功能。GABAA受体和NMDA（N-methyl-D-aspartate）受体分别起到抑制和刺激大脑神经元产生神经冲动的作用，这两种受体活性之间的失衡是包括抑郁症在内的多种精神疾病的原因。


Brexanolone能够有效和安全地恢复GABAA受体和NMDA受体活性之间的平衡。2014年，Brexanolone被授予孤儿药，用来治疗产后抑郁症，并获批进入快速认证通道。2015年与FDA召开会议后，Brexanolone的II期临床试验--STATUS获得了特殊评估协议。


最近，Brexanolone的最新II期临床试验结果在《Lancet》发表，这项实验使用汉密尔顿抑郁量表进行检测，发现Brexanolone能够显著降低受试者抑郁的严重程度。在实验中，药物疗效在治疗开始后24小时内显现，而且30天后仍然维持在相同水平。从目前显现的良好趋势来看，Brexanolone的前景不容小觑。


2、FDA批准Betrixaban，FDA要放权了？


新闻事件


今天FDA批准了Portola的Xa因子抑制剂Betrixaban，用于预防急性高危成年病人因住院卧床时间过长和其它风险因素导致的静脉栓塞（VTE）。这个决定是根据一个叫做APEX的三期临床结果。这个7,441名患者参与的试验中Betrixaban比肝素药物enoxaparin更有效降低VTE风险（4.4%对6%），但出血也严重（54%患者至少出现一次出血事件对肝素的52%）。这是继Xarelto 和Eliquis之后第三个上市的Xa因子抑制剂，但适应症有所不同。


药源解析


很多分析家认为今天批准Betrixaban是FDA放宽审批标准的一个迹象。APEX试验其实没有达到一级终点，说白了是个失败的试验。根据设计betrixaban需要在一个主要人群（高水平D-dimer）击败enoxaparin才能继续分析其它人群，但这个区别未能达到统计显著（p=0.054）。去年公布这个消息的时候Portola股票曾下滑30%。另外在一个二期临床试验betrixaban出现两例五级毒性，就是病人死了。虽然Xarelto 和Eliquis主要用于更大的心血管疾病预防，但也都有手术VTE预防标签。虽然APEX的目标人群不是手术病人，但是鉴于已有肝素和相对安全Xa药物，这个批准确实有点牵强。


抗凝市场曾经是个主要的医药市场，多年来被口服华法林和注射肝素类药物占据。华法林是药物相互作用的著名刺头，但因为便宜并因为多年使用医生积累了大量使用经验，所以还是用量最大的药物之一。这些老抗凝药治疗窗口都较小，所以过去几十年人们一直在寻找使用更方便、更安全的抗凝药。


但这些新型抗凝药的治疗窗口改善非常有限，改善疗效的同时出血事件也增加、相对安全的疗效又强差人意。施贵宝和辉瑞的Eliquis一直被认为是新型抗凝药（包括凝血酶抑制剂如达比加群酯）的领导者，但直到最近才有点超重磅药物的模样。没有解药限制了这些新药的市场吸收，也导致这些抗凝在药监部门监测不良反应名单上占了多个领先位置。随着新型抗凝药解药的上市（包括Portola的andexxanet alfa）这些新型抗凝药销售应该有所改进。


放宽审批标准是把双刃剑。虽然会有更多的药物供病人和医生选择，厂家也会有更多上市产品，但是药物花费是有极限的，必须有人决定哪些药物值得使用。如果FDA弃权作为质量把关部门，支付部门将会在一定程度上从事FDA应该做的事。最近DMD药物Exondys 51的批准和支付经历已经有点这个新格局的雏形。但是FDA因为没有商业利益冲突更适合作为把关者，支付部门的技术力量也未必能在短时间内达到FDA的水平。未来几年FDA政策的变化将令人关注。




3、速递 | FDA颁发10天内第2项肾病突破性疗法认定


Cara Therapeutics是一家专注于通过选择性靶向外周κ阿片受体，来开发和市场化新化学实体的生物制药公司。今天，它宣布美国FDA已经向其在研新药CR845静脉注射（IV）颁发了突破性疗法认定，用于治疗接受血液透析的慢性肾脏疾病（CKD）患者的中重度尿毒症瘙痒（UP）。这也是继Omeros的OMS721后，美国FDA在短短10天内颁发的第二项与肾病治疗相关的突破性疗法认定。
尿毒症瘙痒（UP）是一种难治的全身性瘙痒病，其发生频率和强度在血液透析和腹膜透析CKD患者中最高；然而，尚未进行透析的CKD患者也有瘙痒症状报道。综合性纵向多国家的研究报告估计，UP的加权患病率在终末期肾病（ESRD）患者群体中约为40％，大约24％的患者报告过严重瘙痒。类似数据显示，大多数透析患者（约60-70％）报告了瘙痒，30％至40％报告了中度或重度瘙痒。目前的抗瘙痒治疗方案主要为抗组胺药物和皮质类固醇，但是无法提供一致性的充分缓解。中度到重度的慢性瘙痒被反复证明直接降低生活质量，导致如睡眠质量差等症状，并与抑郁症相关。


CR845是目前正处于开发阶段，用于治疗急性和慢性疼痛和瘙痒的外周作用κ阿片受体激动剂。在涉及腹腔镜子宫切除手术患者的多个随机、双盲、安慰剂对照2期阶段试验中，静脉注射CR845疗法显著降低疼痛强度和阿片样物质相关副作用。在迄今为止给药的1200多名受试者中，CR845具有良好的耐受性，而且不会引起中枢神经系统活性作用的、κ阿片样物质受体激动剂引起的烦躁不安和精神副作用，也没有出现呼吸抑制等滥用阿片受体激动剂的恶性反应。


这项监管决定主要得益于0.5mcg/kg剂量静脉注射CR845的2/3期临床试验A部分的积极结果。试验的A部分数据达到了其主要终点：在八周治疗期间后，与安慰剂组相比最佳瘙痒评分降低了68％
“FDA向CR845颁发突破性疗法认定的决定意味着CKD患者有重大未满足的医疗需求，以及静脉注射CR845的治疗潜力，”Cara公司首席执行官兼总裁Derek Chalmers博士说道：“我们已经启动了我们的3期阶段临床计划，并期待与FDA密切合作，尽快为血液透析患者提供这种潜在的创新治疗方案。”


参考资料：


[1] Cara Receives Breakthrough Therapy Designation from FDA for I.V. CR845 for the Treatment of Chronic Kidney Disease-Associated Pruritus in Hemodialysis Patients


[2] Cara Therapeutics官方网站






4、速递 | 显著延缓疾病进展，基因泰克新药最新数据出炉


今天，罗氏（Roche）集团成员基因泰克（Genentech）公司宣布OCREVUS（ocrelizumab）新的3期事后分析数据，评估了复发性和原发性多发性硬化症（RMS和PPMS）患者中的治疗效果。


多发性硬化症是一种中枢神经系统慢性自身免疫病，在世界范围大约有230万病人，对此疾患目前还没有有效治疗方案。发病时，病人的免疫系统会异常攻击大脑、脊髓和视神经等神经细胞的髓鞘——它们包裹神经细胞起绝缘和支撑作用。这种神经组织病变引起的炎症和随后的组织损害可能会导致一系列的症状，包括肌肉无力、疲劳、视觉问题，并最终可能导致残疾。大多数多发性硬化症患者经历首次症状约在20和40岁之间，使得该病成为青壮年人群中因非外伤致残的主要原因之一。


Ocrelizumab是一个人源化单克隆抗体、选择性地靶向CD20阳性B细胞——这一类型细胞被认为是造成髓鞘和轴突（神经细胞）损伤的关键性免疫细胞。Ocrelizumab可结合到某些表达CD20表面蛋白的B细胞上，抑制其功能；但不能结合干细胞或浆细胞，因此免疫系统的重要的功能得以保留。Ocrelizumab被设计为一种注射药物，6个月输注一次，每年只需输注两次，有望显著改善多发性硬化症患者的依从性。


2016年初，美国FDA授予该药突破性疗法认定，用于原发进行型多发性硬化症适应症方面的治疗。紧接着，2016年10月，美国FDA接受了OCREVUS的生物制品许可申请，并赋予其优先审评资格。最近，OCREVUS已经获得FDA批准用于治疗复发或原发性多发性硬化症成人患者的处方药。OCREVUS成为首个能同时治疗这两种多发性硬化症常见亚型的药物，二者共同占到了所有多发性硬化症病例的95%。


最新数据显示，OCREVUS显著降低RMS和PPMS患者的疾病活动和残疾进展。通过无证据进展或活动性疾病（NEPAD，MS中的新型复合终点）测量，研究人员在RMS患者的3期OPERA I和II研究的综合探查分析中发现，与干扰素β-1a相比，96周后OCREVUS显著增加了维持NEPAD的患者比例，该比例达82％（pNEPAD被认为是在临床上有意义的终点，因为它表示患者没有复发，没有确认的残疾进展。


瑞士巴塞尔大学医院（University Hospital）神经病学系主任教授Ludwig Kappos博士说道：“这些研究结果表明，OCREVUS对残疾进展的重大影响具有临床意义。 减少残疾进展，改善MS患者不必使用手杖或轮椅，对他们的日常生活有很大的积极影响。在PPMS患者身上看到这些好处是非常令人兴奋的。”


参考资料：


[1] New Data At EAN Show Genentech (RHHBY)’s Ocrevus(Ocrelizumab) Significantly Reduced Multiple Measures Of Disease Progression In Relapsing And Primary Progressive Multiple Sclerosis


[2] Genentech官方网站


[3] 速递 | 基因泰克药物获首个多发性硬化症突破性疗法认定


[4] 速递 | 基因泰克多发性硬化症药物获FDA优先审评资格


[5] 速递｜Roche多发性硬化症新药取得3期临床成功，有望年底获批




5、FDA批准Shire长效药物Mydayis用于13岁及以上注意缺陷多动障碍


英国制药商Shire近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准长效药物Mydayis（ SHP465，苯丙胺单一实体混合盐产品），用于13岁及以上注意缺陷多动障碍（ADHD）患者的治疗。Mydayis是一种每日一次的药物，包含3种不同类型的药物缓释珠，该药不适用于12岁及以下儿童ADHD患者。Shire预计，将在今年第三季度将Mydayis推向美国市场。


FDA批准Mydayis，是基于来自16项临床研究的数据。这些研究涉及超过1600例受试者，包括青少年（13-17岁）及成人ADHD患者。在关键性、安慰剂对照临床研究中，采用ADHD评定量表（ADHD-RS-IV）评分及永久产品性能指标（PERMP）评价，Mydayis显着改善了青少年及成人ADHD患者的相关症状。PERMP是一种客观的、经过验证的、机能调整数学测试工具，用于评价ADHD患者的注意力，数据显示，在Mydayis给药后仅仅2-4小时PERMP改善即达到了统计学意义的显着差异，并且能一直维持至给药后16小时。


Shire公司首席执行官Flemming Ornskov表示，Mydayis是该公司持续耕耘ADHD领域20年来的最新创新产品，此次批准，将为ADHD群体提供一种每日一次的治疗选择：患者每日服用一颗Mydayis胶囊，从服药后2-4小时开始见效，并且疗效持续时间能长达16小时。


Mydayis临床试验的研究员、Meridien Research执行副总裁兼首席医疗官Andrew J. Cutler医师表示，我的许多ADHD患者正在尝试管理不同场景中由疾病症状所带来的影响，包括：家庭生活、学校或工作、各种社交场合。针对不同场合，患者有各自不同的需求，并且可能对药物治疗的反应也不同。因此，医疗保健专业人员需要有多种治疗方案这一点非常重要。我们非常高兴能与Shire合作推出Mydayis这种新的治疗药物，该药作为一种长效治疗药物，将帮助适用于该药的ADHD患者更好地长时间控制疾病症状。


值得一提的是，Mydayis与Shire公司自身的品牌药Adderall XR具有相同的活性成分，但前者却将药效持续时间由12个小时提高到了16个小时，使得患者每日只需服用一粒药物。Adderall XR适用于6岁及以上ADHD患者的治疗，该药专利于2009年到期，市面上已有多款仿制药销售。关于Mydayis的商业前景，Shire给出的数据是预计峰值销售能达到一年5亿美元，而根据路透社，分析师们的共识是3亿美元以内。


Mydayis：清晨服一粒，疗效持续一整天（16小时）


在青少年及成人ADHD患者中开展的以疗效为主要终点的多项关键性III期临床研究中，与安慰剂组相比，Mydayis治疗组ADHD-RS-IV总评分从基线的变化表现出显着的优越性。这些研究中，与Mydayis治疗相关的最常见不良反应（发生率≥5%且至少为安慰剂的2倍）：（1）成人患者中，包括失眠、食欲下降、体重下降、口干、心跳加快、焦虑；（2）青少年患者（13岁至17岁），包括失眠、食欲减退、体重减轻、易怒和恶心。


在3个II期临床研究（2个成人研究和1个青少年研究）中，采用总的PERMP评分评价，与安慰剂组相比，Mydayis治疗组注意力表现出改善，数据从给药后2-4小时开始达到统计学意义的显着差异性，并且一直持续到给药后16小时。在所有临床研究中，Mydayis的治疗相关不良反应一般是轻度至中度，并与其它苯丙胺类化合物相似。


ADHD是一种神经发育障碍，表现为持续的注意力不集中和/或极度活跃的多动冲动，影响功能或发育。据估计，在美国，大约有1050万成人患有ADHD，约占全部18岁及以上成人群体的4.4%。大约50%-66%的ADHD儿童患者在成年时可能继续出现ADHD症状。但需要注意的是，单药物治疗并不适用于所有被诊断为ADHD的个体。


Mydayis与其他含有安非他明的药物以及哌甲酯具有较高的滥用可能性，会导致身体依赖和心理依赖。因此，患者在接受Mydayis治疗前和治疗期间，医疗保健提供者应检查患者滥用和依赖的迹象。




6、EMA 和 FDA 同时授予 Therachon 蛋白质疗法 TA-46 孤儿药地位


Therachon 是瑞士一家专注于开发创新药物用于目前没有治疗方法的罕见性遗传疾病的生物技术公司。近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMA）均已授予其先导药物 TA-46 治疗软骨发育不全（achondroplasia）患者的孤儿药地位。该病又称胎儿型软骨营养障碍、软骨营养障碍性侏儒等，是一种由于软骨内骨化缺陷的先天性发育异常，主要影响长骨，临床表现为四肢不成比例的短小，但智力及体力发育良好，该病也是最常见类型的短肢侏儒症（short-limbed dwarfism）。


在美国，罕见病是指患病人群少于 20 万的疾病类型，罕见病药物研发方面的激励措施包括各种临床开发激励措施，如临床试验费用相关的税收抵免、FDA 用户费减免、临床试验设计中 FDA 的协助，以及药物获批上市后为期 7 年的市场独占期。在欧洲，罕见病指发病率不超过万分之五的疾病类型，药物研发相关激励措施包括协助临床设计、减免欧盟监管备案费用等，以及产品获批上市后为期 10 年的市场独占期。


软骨发育不全是一种常染色体显性遗传病，特征为身材矮小和不成比例的四肢短小，同时伴有改变生活的并发症。该病由成纤维细胞生长因子受体 3（FGFR3）基因突变导致。据估计，大约 97% 的软骨发育不全由 FGFR3 基因的单个替换突变 G380R 引起，导致配体依赖性功能增益。这导致 FGFR3 发送持续的而非短暂的生长抑制信号，并阻止其下调。随后破坏软骨内骨化，导致不成比例的四肢短小，并伴有致衰性骨骼、神经、耳鼻喉相关并发症。


据估计，软骨发育不全在活产儿中的发病率约为 2500 分之一。新生儿通常在出生时被诊断，但越来越多的父母通过产前超声检查时即可发现。目前，唯一可用于治疗软骨发育不全的选择是肢体延长术，这是一种非常具有侵入性的手术方法，只能解决身高问题，但不能解决软骨发育不全的相关并发症。


TA-46 是一种实验性蛋白疗法，该药是一种重组的、可溶形式的人 FGFR3（sFGFR3），直接调制 FGFR3 的功能。FGFR3 基因突变导致受体的过度激活，从而延缓骨骼的正常生长。TA-46 通过结合 FGFR3 的天然配体成纤维细胞生长因子（FGFs）并阻止配体过度激活突变型 FGFR3，防止 FGFR3 的过度激活。迄今为止，在安全性研究中，TA-46 未表现出任何剂量限制的安全性或耐受性。Therachon 公司已计划在今年晚些时候启动临床项目，在软骨发育不全儿童患者群体中评估每周皮下注射 TA-46 帮助恢复正常骨骼生长的疗效和安全性。


Therachon 公司 CEO Luca Santarelli 表示，该公司非常高兴 EMA 和 FDA 同时授予了先导管线项目 TA-46 孤儿药地位。这 2 家监管机构同时授予孤儿药地位，突显了全球范围内软骨发育不全患者群体中存在的对新的疗法方面显着未满足的医疗需求。我们的愿景是将 TA-46 的潜力转化为一种创新性的药物，用于软骨发育不全儿童患者的治疗。


关于侏儒症，需要知道的几点知识：


（1）超过 80% 的侏儒症儿童，其父母和兄弟姐妹身高正常。


（2）软骨发育不全是最常被诊断的由基因决定的身材矮小症，这是一种遗传性疾病，导致不成比例的短臂和短腿。


（3）侏儒症成人患者的平均身高为 122 厘米，但典型的身高范围为：82 厘米至 142 厘米。






7、慢性疼痛患者的福音，辉瑞和礼来在研新药tanezumab获得FDA快速审批资格


2017年6月16日 讯 /生物谷BIOON/ ---近日，辉瑞和礼来公司联合宣布，两家公司合作开发的单抗药物tanezumab 被FDA授予快速审批资格。该药主要用于缓解骨关节炎（Osteoarthritis，OA）和慢性腰背疼（Chronic Low Back Pain，CLBP）引起的慢性疼痛。Tanezumab是在研的人源化单抗药物，可特异性结合并抑制神经生长因子（Nerve Growth Factor，NGF）。据悉，这是NGF抑制剂类药物首次获得快速审批资格。


tanezumab的全球三期临床试验正在开展当中，包括6个试验，预计共招募7000名现有药物无法有效缓解疼痛的OA、CLBP及经历癌性疼痛的病人。试验为期16-56周，均采用皮下注射的方式，每八周注射一次，此后有 24周的安全性随访。试验结果预计将于2018年公布。


辉瑞首席发展官Ken Verburg表示，tanezumab如果获批，将成为治疗慢性疼痛的第一个非阿片类药物。将为现有药物无法缓解疼痛的OA和CLBP患者带来福音。


礼来公司高级副总裁Christi Shaw表示，目前全美有超过2700万OA患者，另有2300万人受到CLBP的影响。其中很多患者在服用现有药物后，病情没有得到很好的缓解。而我们将与FDA一道，推动tanezumab的开发，为患者谋求福利




8、最畅销艾滋病药 Truvada 首个仿制药获 FDA 批准上市


FDA 6 月 8 日批准了 Teva 公司生产的恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦二吡呋酯片 200，300mg 上市，用于联合其他抗逆转录病毒药物治疗成人及儿童 HIV- 1 感染以及成人高危人群的 HIV 暴露前预防。Teva 未对仿制版 Truvada 获批上市的消息发表评论，也未透露其具体价格。


Truvada 最早在 2004 年 8 月被 FDA 批准上市，联合其他抗逆转录病毒药物治疗 HIV- 1 感染，2012 年被 FDA 批准用于预防性传播导致的成人获得性 HIV- 1 感染。不过由于遭受了 Truvada 可导致不安全性行为增多的指责，Gilead 刚开始并未大力推广 Truvada 用于暴露前预防，一直到 2014 年美国 CDC 对 Truvada 的这个用法做出正式推荐，Gilead 才开始大力推广此适应症。据 Gilead 透露，2017 年第 1 季度大约有 12.5 万人在使用 Truvada。


Truvada 不仅是 Gilead 所有艾滋病药物中最畅销的一个，也是目前为止全球最畅销的艾滋病药物。2016 年美国市场销售收入 24 亿美元，全球销售收入 35 亿美元。


不过 Truvada 的 2017Q1 的美国市场销售收入为 4.64 亿美元，相比 2016Q1 的 5.76 亿美元有较明显下滑，主要是因为 TAF 作为主要成分的艾滋病新药陆续上市以及竞争对手 GSK 的明显发力。


Teva 的恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦二吡呋酯片上市后，会凭借价格优势覆盖更多的人群，但目前尚无法预测 Truvada 仿制药的准确上市时间，Gilead 已经对 Lupin、Cipla、Amneal 制药公司的 Truvada 仿制申请提起了专利侵权诉讼。






9、FDA批准首个用于HIV暴露前预防的仿制药物
据外媒报道， 美国食品和药物管理局（[color=rgb(16, 78, 129) !important]FDA）周四在官网上发布公告称，该机构已经批准了特鲁瓦达（Truvada）药物的仿制药物。Truvada药物由美国生物技术巨头吉利德（Gilead）研发，是一种用于HIV感染高风险成人群体暴露前预防（(PrEP)的药物。

                               
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这种仿制药被称为Emtricitabine and Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets，目前价格尚不清楚。 Truvada为一种蓝色胶囊型薄膜衣片，而仿制药可能会采用不同的颜色。 这种药片的规格可能是200MG/片或300MG/片。

仿制药物生产商Teva公司并没有发表任何关于批准的声明。不过[color=rgb(16, 78, 129) !important]FDA官员Jeffrey S Murray在接受采访时表示：“是的，第一个Truvada仿制药物已被批准，现在将在美国上市。希望这将有助于扩大PrEP的可用性。”
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