对美国FDA 2016财年发布的GMP警告信的分析

对美国FDA 2016财年发布的GMP警告信的分析

发布时间：2017-05-31

本文主要介绍FDA在2016财年发布的药品GMP警告信情况，并分析了2013财年以来警告信的发布趋势。FDA建议业界关注执法行动和趋势，期望企业监控这些行动并纠正类似的现场检查缺陷。

FDA于2016年11月1日之前发布的警告信是基于FDA截至2016年9月31日的GMP检查结果。本文附录为2016财年每个药品GMP警告信的详细信息，包括产品类型，签发办公室，确认的缺陷数量，生产场地所在的国家以及链接警告信原文。

文中所称的“调配药房”（compounding pharmacy）也包括外包设施。调配药房/外包设施根据法律确定为单独的类别。尽管调配药房位于美国境内，但与针对制药设施的执法行动并无关联。药房调配外包设施在2013年11月被FDA确定为药品生产实体，接受执法行动和现场检查，而调配药房则由各州立法管理。

1.2016财年FDA检查结果和趋势

2016财年FDA发布的药品GMP警告信数量比20015年增加了一倍以上，从2015财年的42封到2016财年的102封。调配药房/外包设施继续引起FDA高度的执法关注，警告信数量连续三年超过FDA发布的警告信总数的50％。FDA依据2013年《药品质量和安全法案》（DQSA）中对此类设施执法的授权开展行动，从2014财年开始对该领域的执法行动激增。2013财年以来，发给API场地的警告信也明显增加，并且2016财年比2015财年增加一倍以上。发给药品生产场地的警告信也出现同步增长（表1、图1及图2）。

表1.  FDA药品GMP警告信（2013-2016）

设施类别	2013	2014	2015	2016
总数	41*	49**	42	102
调配药房	3 （7%）	27 （55%）	24 （57%）	56 （55%）
美国境内（除调配药房外）	13 （32%）	4 （8%）	3 （7%）	11 （11%）
美国境外	25 （61%）	18 （37%）	16 （38%）	35 （34%）
按设施类别细分（美国境内&境外），不包括调配药房
API场地	5	8	9	19
药品场地	29	12	9	23
API和药品	3	2	1	4

*包括既不是API也不是药品场地的再包装商。

**包括被视为药品的组合产品的警告信。

                               
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图1.药品GMP警告信

                               
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图2.按生产场地类别划分的警告信

2.FDA向境外发布警告信的情况

除调配药房和外包设施外，FDA持续关注美国境外（OUS）执法，因为仿制药生产场地多数在境外。与美国境内企业相比，FDA向境外企业发出的警告信数量是其三倍多。其中印度和中国企业收到的警告信占71%。发给中国企业的警告信从2015财年的两封增加到2016财年的15封。表2显示了向美国境内外发布的警告信的地理分布。欧洲国家包括：爱尔兰，西班牙，捷克共和国，意大利，葡萄牙，丹麦，奥地利，荷兰，德国和瑞士。即使在监管当局之间没有官方互认协议（MRA）的情况下，FDA对欧洲生产场地发出的警告信数量也很少，这可能代表着对欧洲药品管理局（EMA）对该地区场地检查的非官方信赖。就单个国家来看，印度在四年期间收到的警告信数量最多，而中国在2016财年收到的警告信最多的，四年间收到的警告信数量仅次于印度，排名第二（表2和图3）。

表2.  FDA向美国境内外场地发布的药品GMP警告信

国家/区域	2013	2014	2015	2016	总数
印度	7	7	8	10	32
中国	2	4	2	15	23
欧洲	7	3	3	5	18
加拿大	4	1	1		6
中国TW	1			2	3
日本	2			1	3
中国香港		1			1
澳大利亚	1	1			2
巴西				2	2
新西兰			1		1
牙买加	1				1
墨西哥		1			1
泰国			1		1
美国	16	31	27	67	141

                               
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图3. 美国境外警告信地理分布

3.与警告信有关的进口警报

2016财年FDA向美国境外生产场地发出的35封警告信中有17封附带未遵守药品GMP的进口警报，其中15个进口警报是发布给印度和中国企业的。这些企业不仅要蒙受与警告信的修正有关的损失，同时被禁止在美国销售来自这些场地的产品，但FDA认定的医疗必须产品除外（表3）。

表3. 与2016年警告信相关的进口警报

国家	警告信数量	进口警报数量
中国	15	9
印度	10	6
日本	1	1
巴西	2	1

4.涉及数据可靠性缺陷的警告信

美国境外企业涉及数据可靠性(data integrity)缺陷的警告信的百分比始终保持在大约80％，美国境内企业的警告信也达到了相同的百分比。今年，美国FDA警告信中涉及数据可靠性缺陷的警告信数量显著增加（表4和图4）。

表4显示在美国FDA境内外发布的警告信数量，包括数据管理和数据可靠性问题。该部分分析不包括发给调配药房的警告信。警告信中的数据可靠性缺陷可以继续识别哪些企业没有遵守规则。FDA发给美国境内与境外生产场地的涉及数据可靠性缺陷的警告信的百分比基本相同，但绝对数不同。

FDA继续完善有最严重缺陷的警告信中对数据可靠性的修复要求。2016财年年初在“数据可靠性修复”标题下Pan药品有限公司的警告信末尾可以找到这方面的例子。

表4.涉及数据可靠性缺陷的警告信（调配药房除外）

警告信数量	2013	2014	2015	2016
总数	38	22	19	46
数据可靠性（境内）	0/13 （0%）	0/4 （0%）	1/3 （33%）	8/11 （73%）
数据可靠性（境外）	10/25 （40%）	12/18 （67%）	13/16 （81%）	29/35 （81%）
数据可靠性总数	10/38 （26%）	12/22 （55%）	14/19 （74%）	37/46 （79%）

                               
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图4. 数据可靠性警告信的百分比

5.检查后发出警告信之间的时间间隔

在过去4年中，检查和发出警告信之间的时间间隔有所增加。发出进口警报的时间，通常为发出相关警告信的一半时间，也就是说先发布进口警报，后发警告信（表5和图5）。

表5和图5显示四个年度检查和发出警告信之间的时间间隔，2016财年上半年的数据与整个年度的数据也包括在内。对美国调配药房和药品生产商来说，这一时间间隔继续增加，并且与2015财年相比，美国向其境外发出警告信的上述时间间隔保持不变。唯一的例外是美国2014财年和2015财年的国内药品生产场地（调配药房除外），分别只有4封和3封警告信（表1）。对于2016财年发给美国境外地区的警告信，图6比较了检查和发出警告信以及检查和实施进口警报之间的时间间隔。

表5.检查和发出警告信之间的时间间隔（单位：月）

警告信 类别	2013	2014	2015	2016 （上）	2016
全部	8.4	8.6	10	12.4	11.9
调配药房（境内）	3.7	10.2	10.4	12.5	13.1
境内生产场地	10.1	7.1	4.5	12.6	10.9
境外生产场地	7.8	6.8	10.4	12.3	10.4

                               
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图5. 检查和发出警告信之间的时间间隔（单位：月）

                               
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图6. 2016财年美国境外检查和执法行动之间的时间间隔（单位：月）

6.结论

2016财年药品GMP警告信执法行动和持续关注主题在过去三年中出现重大变化。FDA在2016财年发布的药品GMP警告信的数量是2015财年的两倍多。

调配药房和外包设施在FDA执法行动中继续受到特殊关注，警告信数量占全部的50％以上。这种关注开始于2014财年，在《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD＆CA）经2013年修订使外包设施检查正式授权之后。外包设施和调配药房似乎未能从前三年的执法检查中吸取经验——期望继续关注。

美国境外的API生产场地的警告信数量在增加。数据可靠性仍然是执法行动的重点，并且FDA已完善其对数据可靠性缺陷修正的规定要求。

2017财年将会是有趣的一年。如果FDA新局长上任，执行重点可能会改变——或许减少——如果新ZF专注于减少对监管的执法。然而，可以预见的是FDA会继续将执法行动重点放在美国境外的生产场地，因为大多数处方药的生产场地在境外。这些行动包括发出警告信和实施进口警报。

执法行动将继续在平衡执法行动与药品短缺风险之间进行协调。FDA还表示有意缩短检查和警告信发布之间的时间间隔。企业应当跟踪当前的执法行动，并评估趋势的任何变化，构建企业全面GMP信息跟踪系统。这有助于确定GMP计划和实践中持续改进的领域，并尽量减少接受FDA检查期间的意外情况。

（来源：https://www.pharmaceuticalonline.com/doc/an-analysis-of-fda-fy-drug-gmp
-warning-letters-0001，翻译：沈阳药科大学王艺芳，审校：田少雷）
原文刊登于《国际药品检查动态研究》第2卷第1期（总第4期），2017，P26

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