合成路线筛选的基本方法
任何一个化合物的合成路线通常都有多条，药物合成也是这样。对于原料药的合成，最终目的是要走进工厂批量化生产，因此选择一条适合自己生产情况的路线就是至关重要。本文主要对合成路线的筛选进行讨论，并提出一些不成熟的观点供大家参考。
起始物料的确定
在一个原料药的合成工艺中，起始物料的选择是关键的关键。起始物料选择的是否妥当，决定了原料药整体研发过程的时间、工作量、产业化成本及市场竞争力等。 首先，通过起始物料的选择，可确定工艺路线的步骤； 第二，通过起始物料的选择，可确定出基本的工作量和研发周期； 第三，通过起始物料的选择，决定了在申报注册过程中的难易程度； 第四，通过起始物料的选择，最为关键的是决定了一个产品的基础成本，从而奠定了在市场的竞争地位。
假如有如下工艺路线，我们该如何选择起始物料： 如果目标产物是由上述步骤合成得到的，那么是否意味着我们要选择A为起始物料呢？可以肯定的是A为化工品，也是由更前的原料合成出来的，那么对于原料药的合成，选择哪一步的中间体为起始物料更为合理呢？若仅从合成的角度来看，选择化合物G为起始物料最为简便快捷，只需一部反应便可达到目标产品，那么能不能这么确定呢？这就要分不同情况来分析，如果本身化合物G已经完成了活性母核的生成，那么这么选择起始物料当然是不可以的；如果在化合物G制备目标化合物的此步反应中，才会生成最终的活性母核，这样选择一步反应也是未尝不可，但同时对起始物料质量控制的要求就会大大提高。假设D→E是活性母核形成的反应步骤，起始物料就应该在D或者之前的中间体中选择。这是起始物料选择的第一个原则。
第二，一般情况，对于一个原料药反应工艺，步骤控制在3-5步比较合适。假如选择A为起始物料，不仅大大增加了工艺开发的难度及工作量，同时对于质量研究方面的工作开展和周期也是不利的，不如把起始物料向后推到C、D或E；如果反应活性母核是最后一步G→TM才形成的，要是实际情况允许最好向前推一至两步，因为一步反应控制起来很难，对起始物料的质量要求很高（特别是有关物质），不如把起始物料向前推到E、D或C。假如此时选择D为起始物料，市场上货源充足的话我们可以直接购买；要是新药，市场上无法购得，A→B→C→D这几步反应完全可以交给化工厂代工完成，我们需要做的仅仅是建立D的质量标准，而核心的D→E→F→G→P在自身GMP条件下完成，需要做的是完成这四步反应的工艺优化、建立稳定可靠的分析方法、完成质量研究。在后续的申报工作中，也只需申报后几步的反应、开发过程及数据信息。
第三，除了以上两点以外，还要注意的是，要选择易于进行质量控制及制定质量标准的起始物料。最好选择以固体形式存在的化合物为起始物料；如果起始物料为液体，尽可能的选择成分单一纯度高的液体物料；必须选择以溶液或者混合物形式存在的物料为起始物料时，就需要详尽的控制目标化合物的含量范围及其他影响质量和反应进程的参数指标。
路线筛选
无论是新药还是仿制药，都存在多条的制备路线。不管是完整的工艺路线还是通过独立单元反应筛选最后确定的工艺路线均源自于文献等途径提供的信息，应该将所有可能的路线列举出来，理论上筛选出几条比较适合的路线（最好是2-3条），再结合通路线过程中的实际操作，选定一条或者组合一条较佳的反应路线。这时候要考虑的因素有：
1、工业化
工业化是我们开发工艺的最终目标。因此，我们在路线选择时首要考虑的就是是否可以工业化批量生产。通常在查阅文献时，均可获得基本的操作方式及物料配比信息。若在制备工艺中有涉及“柱层析”方式，进行分离纯化的工艺手段，一般不予考虑选择，尤其是对于批量在数十公斤级的产品。另外，对于文献中提到溶剂用量在数十倍或者生产效率极低的工艺，一般也慎重选择，除非在工艺优化中有降低用量并提高效率的可能性。
这里分享几点对于仿制药理论筛选文献工艺路线的经验：1、一般在化合物专利中提到的制备工艺谨慎选择；2、专利范例中，规模在克级或者毫克级的反应谨慎选择；3、尽量选择专利中提到的几百克级至公斤级以上的反应路线。以上仅仅是供大家参考的经验，最终如何取舍还要结合实际反应进行分析、定夺。
2、物料
几条可选择的路线，会存在不同的物料选择，这就需要我们对所涉及的物料进行初步的评估。对于关键物料是反应中不可或缺并且不能随意替换的，这就需要考虑这些物料在市场上是否广泛易得，并且有多家厂商在长时间生产，可以保证我们的稳定供货。一方面是质量的保证；另一方面由于注册批准时限的限制，确保在获得生产批件后，依然能采购得到所需物料。
3、可操作性
可操作性其实和工业化是不可分割的，这里所讨论的可操作性，指的是工艺路线中是否包含有操作复杂、控制困难、危险程度高单元反应。
操作复杂性，包含反应的操作及后处理的操作。例如：反应完成后，在后处理过程中选择洗涤或者萃取的方式进行纯化和分离，需要通过三次以上的重复操作才能到达合格的质量控制范围。对于这样的操作，如果能找到可替代的处理方式或单元反应就进行替换；若无法替换，在有备选路线的情况下，就放弃此条路线或单元反应。
反应的各级参数一定要在易于控制的范围内。例如：对于反应温度，最好可控范围在±5℃甚至更加宽泛的范围。如果温控范围设置过窄，在实际生产中是不具有可操作性的，尤其是对于升温及降温幅度较大的反应。因此，在选择反应时，一定要避免选择尖顶反应。
危险程度高的反应也要慎重甚至避免选择。实际生产中，生产安全是排在首位的，对于存在使用高活性、易燃易爆物料及试剂的工艺路线一定要慎重选择。一方面，物料储存有难度；另一方面，对工人的整体素质及操作也带来较高的要求。如果无法避免，一定要做好岗前培训及应对突发状况的措施。
4、质量控制
这里的质量控制，主要是涉及中间体的质量控制。对于制备的中间体，要易于制定明确的质量标准对质量进行控制，否则要考虑更换工艺路线或者所涉及的单元反应。
中间体存在形态。在制备中间体时，尽可能的得到以固体形式存在的中间体。如果制备得到的游离态化合物为液态或者是油状物，就需要筛选一些成盐条件，使其转化为固体形态。因为，液态或者油状物在质量标准制定方面存在一定的难度，尤其是对于含量及残留溶剂限度的制定会存在较大困难。若无法通过一些手段进行转化，站在申报的角度，最好能选择易于对中间体，尤其是关键中间体进行质量控制的工艺路线或单元反应。
在中间体反应及后处理的溶剂方面，首先不能存在成分不明确的混合溶剂，例如：溶剂中使用到了石油醚，就要考虑用正己烷进行替换，如果在替换之后无法达到质量标准要求的标准，就需要考虑重新选择路线及单元操作，因为石油醚作为混合溶剂，对于溶剂残留限度的制定会带来较大的难度。同理，存在四类溶剂的反应，也要慎重选择。
以上仅仅是笔者的一些经验之谈，一条工艺路线选择的好坏，最终还是需要产品质量、产率及成本来衡量，由市场来筛选。
制药外贸行业术语表 FDA（ Food and drug administration ）：（美国国家）食品药品品管理局 IND（ Investigation new drug）：临床研究申请（指申报阶段，相对于NDA而言）；研究中的新药（指新药 开发阶 段，相对于新药而言，即临床前研究结束） NDA（New drug application）：新药申请 ANDA（Abbreviated New drug application）：简化新药申请 EP诉（Export application）：出口药申请（申请出口不被批准在美国销售的药品） Treatment IND：研究中的新药用于治疗 Abbreviated New drug：简化申请的新药 DMF（Drug master file）：药物主文件（持有者为谨慎起见而准备的保 密资料，可以包括一个或多个人用药物在制备、加工、包装和贮存过程中所及的设备、生产过程或物品。 只有在DMF 持有者或授权代表以授权书的形式授权给FDA，FDA在审查IND、NDA、ANDA时才能参考其内容） Holder：DMF持有者 CFR（Code of federal regulation）：（美国）联邦法规 Panel：专家小组 Batch production：批量生产；分批生产 Batch production records：生产批号记录 Post-or Pre- market surveillance：销售前或销售后监督 Informed consent：知情同意（患者对治疗或受试者对医疗试验了解后表示同意接 受治疗或试验） Prescription drug：处方药 OTC drug（over—the—counter drug）：非处方药 U．S．Public Health Service：美国卫生福利部 NIH（NATIONAL INSTITUTE OF HEALTH）：（美国）全国卫生研究所 Clinical trial：临床试验 Animal trial：动物试验 Accelerated approval：加速批准 Standard drug：标准药物 Investigator：研究人员；调研人员 Preparing and Submitting：起草和申报 Submission：申报；递交 Benefit（S）：受益 Risk (S）：受害 Drug substance：原料药 Established name：确定的名称 Generic name：非专利名称 Proprietary name：专有名称； INN（international nonproprietary name）：国际非专有名称 Narrative summary记叙体概要 Adverse effect：副作用 Adverse reaction：不良反应 Archival copy：存档用副本 Review copy：审查用副本 Official compendium：法定药典（主要指USP、NF）． USP（The united states Pharmacopeia）：美国药典（现已和NF合并一起出版） NF（National formulary）：（美国）国家药品集 OFFICIAL＝Pharmacopeia = COMPENDIAL：药典的；法定的；官方的 Agency：审理部门（指FDA等） Sponsor：主办者（指负责并着手临床研究者） Identity：真伪；鉴别；特性 Strength：规格；规格含量（每一剂量单位所含有效成分的量） Labeled amount：标示量 Regulatory specification：质量管理规格标准（NDA 提供） Regulatory methodology：质量管理方法（FDA用于考核原料药或药物产品是 否符合批准了的质量管理规格标准的整套步骤） Regulatory methods validation：管理用分析方法的验证（FDA对NDA提供的方法进行验证） Dietary supplement：食用补充品 COS/CEP 欧洲药典符合性认证 ICH （ International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)人用药物注册技术要求国际协调会议 Acceptance Criteria: 接收标准(接收测试结果的数字限度、范围或其它合适的量度标准) Active Pharmaceutical Ingredient (API) (or Drug Substance): 活性药用成分(原料药) 旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此 种物质在疾病 的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其它直接作用，或者能影响机体的功能和结 构。 API Starting Material: 原料药的起始物料 用在原料药生产中的，以主要结构单元被并入该原料药的原料、中间体或原料药。原料药的起始物料可能 是在市场上有 售，能够根据合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或者自己生产。原料药的起始物料通常有特定 的化学特性和结构。 Batch (or Lot): 批 由一个或一系列工艺过程生产的一定数量的物料，因此在规定的限度内是均一的。在连续生产中，一批可 能对应于与生 产的某一特定部分。其批量可规定为一个固定数量，或在固定时间间隔内生产的数量。 Batch Number (or Lot Number): 批号 用于标识一批的一个数字、字母和/或符号的唯一组合，从中可确定生产和销售的历史。 Bioburden: 生物负载 可能存在于原料、原料药的起始物料、中间体或原料药中的微生物的水平和种类(例如，致病的或不致病的)。 生物负载 不应当当作污染，除非含量超标，或者测得致病生物。 Calibration: 校验 证明某个仪器或装置在一适当的量程范围内所测得的结果与一参照物，或可追溯的标准相比在规定限度内。 Computer System : 计算机系统 设计安装用于执行某一项或一组功能的一组硬件元件和关联的软件。 Computerized System: 计算机化系统(与计算机系统整合的一个工艺或操作) Contamination: 污染 在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输过程中，具化学或微生物性质的杂质或外来物质进入或沾染 原料、中间体 或原料药。 Contract Manufacturer ： 合同制造商(代表原制造商进行部分制造的制造商) Criteria：标准 用来描述为了确保原料药符合规格标准，必须控制在预定范围内的工艺步骤、工艺条件、测试要求或其它 有关参数或项 目。 Cross-Contamination：交叉污染（一种物料或产品对另一种物料或产品的污染） Deviation：偏差（对批准的指令或规定的标准的偏离0 Drug (Medicinal) Product: 药品(经最后包装准备销售的制剂－参见Q1A) Expiry Date (or Expiration Date)：有效期 原料药容器/标签上注明的日期，在此规定时间内，该原料药在规定条件下贮存时，仍符合规格标准，超过 这一期限则 不应当使用。 Impurity：杂质（存在于中间体或原料药中，任何不希望得到的成分） Impurity Profile：杂质概况（对存在于一种原料药中的已知和未知杂质的描述） In-Process Control (or Process Control)：中间控制，工艺控制 生产过程中为监测、在必要时调节工艺和/或保证中间体或原料药符合其规格而进行的检查。 Intermediate：中间体 原料药工艺步骤中产生的、必须经过进一步分子变化或精制才能成为原料药的物料。中间体可以分离或不 分离。(注： 只涉及该公司定义为原料药生产起始点以后生产的中间体。) Manufacture：制造 物料的接收、原料药的生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、贮存和分发以及相关 控制的所有操 作。 Material：物料 原料(起始物料，试剂，溶剂)，工艺辅助用品，中间体，原料药和包装及贴签材料的统称。 Mother Liquor：母液 结晶或分离后剩下的残留液。母液可能含有未反应的物料、中间体、不同级别的原料药和/或杂质。它可用 于进一步加 工。 Packaging Material：包装材料（在储运过程中保护中间体或原料药的任何物料） Procedure：程序 对要进行的操作、采取的预防措施及与原料药或中间体生产直接或间接相关的方法的描述。 Process Aids：工艺辅料 除溶剂外，在原料药或中间体生产中起辅助作用、本身不参与化学或生物学反应的物料(例如，助滤剂、活 性炭)。 Production： 生产 在原料药制备过程中，从接收原料，到工艺加工和原料药包装所涉及的所有操作。 Qualification：确认 证明设备或辅助系统，安装正确、工作正常、确实产生预期的结果，并以文件佐证。确认是验证的一部分， 但单独的确 认步骤不构成工艺验证。 Quality Assurance (QA)：质量保证 确保所有原料药达到其应用所要求的质量，并维持质量体系为目的的全部组织安排的总和。 Quality Control： 质量控制（是否符合质量规格的检查或测试） Quality Unit(s) ：质量部门 独立于生产部门的履行质量保证和质量控制职责的组织机构。按照组织机构的大小和结构，可以是单独的 QA 和QC部 门，或个人，或小组。 Quarantine：待验 在实物上或以其它有效方式将物料隔离，等待对其随后的批准或拒收做出决定的状态。 Raw Material：原料 用来表示中间体或原料药的生产中要用的起始物料、试剂和溶剂的通用专业名词。 Reference Standard, Primary： 基准参考标准品 经广泛分析测试表明具有可信的高纯度的物质。这类标准品可以：1)来源于法定的机构，2)独立合成，3) 来自于高纯度 的现有生产物料，或4)用进一步精制现有生产物料的方法来制备。 Reference Standard, Secondary ：二级参考标准品 与基准参考标准品比较显示具有规定的质量和纯度，并用作日常实验室分析的参考标准品。 Reprocessing：返工 将不符合标准或规格的一个中间体或原料药返回工艺过程，重复规定的生产工艺中的某一结晶步骤或其它 合适的化学或 物理处理步骤(如蒸馏，过滤，层析，磨粉)，这种做法通常是可以接受的。在中间控制的测试表明一工艺 步骤没有完 成，从而继续该步骤，是正常工艺的一部分，而不是返工。 Retest Date：复验日期（物料应当重新检验以确保其仍可使用的日期） Reworking： 重新加工 将不符合规格标准的中间体或原料药用不同于规定生产工艺的一个或几个步骤进行处理，以得到质量可接 受的中间体或 原料药(如：用不同溶剂的再结晶)。 Solvent：溶剂（中间体或原料药中用作制备溶液或悬浮液的载体的无机或有机液体） Signature (Signed)：签名 做过某一特定行动或审核的个人的一种记录。此类记录可以是首字母缩写、手写全名、个人印章或经证实 的可靠的电子 签名。 Specification：规格 一系列的测试项目、有关的分析程序和适当的认可标准，此标准可以是数值限度、范围或所述测试项目的 其它标准。它 规定一套标准，物料应当符合该标准，才被认为可以用作其预期的用途。“符合规格”表示物料按所列的分 析程序测试 时，会符合所列的接受标准。 Validation：验证 为某一特定的工艺、方法或系统能够持续地产生符合既定接受标准的结果提供充分保证的文件程序。 Validation Protocol：验证方案 说明如何进行验证和规定接受标准的书面计划。例如，生产工艺验证方案确定工艺设备、关键性工艺参数/ 操作范围、 产品特性、取样、收集的测试数据、验证的次数，以及可接受的测试结果。 Expected Yield：预期产量 在以前实验室、中试规模或生产数据的基础上，预计任何适当的生产阶段的物料的量或理论产量的百分比。 Theoretical Yield：理论产量 根据投料量，不计任何实际生产中的损失或过失，计算任何适当的生产阶段生产的量。 Changing Room更衣室 First Changing Room一更 Hands Disinfection Room手消室 Airlock Room气闸室 Cleaning Tools Room洁具室 Cleaning Room清洗室 Immediate Package Room内包装室 Emergency Door安全门 Outer Package Removing Room外包清室 Storage Room of Raw Materials存料间 Pulverizing Room粉碎室 Materials Preparing Room备料室 Hard Capsules Filling Room硬胶室 Soft Capsules Room软胶室 Granulating and Drying Room制粒干燥室 Blending Room总混间 Intermediate Station中间站 Tablets Compression Room压片室 Coating Room包衣室 Coating Mixture Preparing Room配浆间 Transferring Window传递窗 Water Purifying Room蒸馏水室 Concentrated Solution Room浓配室 Diluted Solution Room稀配室 preparation of drug products药品制备 pertain to针对 biological products for human use人用生物制品 supersede the regulation代替条例 proposed exemption提议免除 FR/federal register联邦注册表 manufacture, process, pack, hold, 生产，加工，包装，贮存 responsibility and authority职责和权力 approve or reject/withhold批准和拒收 review production records复查生产记录 each shipment每装货量 accommodation (车，船，飞机等的)预定铺位 objectionable microorganism有害微生物 the number of units联合批号 accuracy, sensitivity, specificity, and reproducibility准确性，灵敏性，特异性，重复性 attribute特征，属性 reconstitution配伍 homeopathic drug products顺势治疗药品 compatibility可配伍性 shall be in writing and shall be followed.应成文并遵循 detectable levels可检出水平 incorporated by reference通过参考文献具体化 receipt of material 物料接受 disposition处理 be filtered under positive pressure正压下过滤 laminar or nonlaminar 层流或非层流 aseptic conditions无菌环境 lighting照明 Ventilation, air filtration, air heating and cooling. 通风、空气过滤、空气加热与冷却 Air-handling systems空气输送系统 immediate premises附近建筑物 single-service towels专用毛巾 Charge-in进料 labeled or established amount标示量或规定量 the production of a batch of a drug product生产周期 uniformity and integrity of drug products药品的一致性和完整性 Disintegration time崩解时间 Clarity, completeness, or pH of solutions溶液的澄明度、溶解完全性及pH值 handling装卸 Vial equilibration time: 顶空瓶平衡时间 GC cycle time: 气相色谱循环时间（两次进样的间隔时间） Injection time: 顶空进样时间 Loop fill time: 定量管充满时间 Loop equilibration time : 定量管平衡时间 Split ratio: 分流比 BPCS(business planning & control system)业务计划及控制系统 AQAI(automated quality assuance inspection equipment)：在线自动质量保证检查设备（如标签条形码系 统、称量自 动检查系统） Challenge test 挑战性试验旨在确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设 定的苛刻条件 下能否达到预定的质量要求的试验。如干热灭菌程序验证过程中，在被灭菌的玻璃瓶中人为的加入一定量 的内毒素，按 设定的程序灭菌，然后检查内毒素的残留量，以检查灭菌程序能否确实达到了设定的要求。又如，为了验 证无菌过滤器 的除菌能力，常以每平方厘米滤膜能否滤除107的缺陷假单孢菌的技术要求来进行菌液过滤试验。 Cip Cleaning in Place 系统或较大型设备在原安装位置不做拆卸及移动条件下的清洁工作。 Certification 合格证明某一设备/设施安装后经检查和运行，或某项工艺的运行达到设计要求而准于交付使 用的证明文 件。 Concurrent Validation 同步验证指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证。即从工艺实际运行过程中获 得的数据作 为验证文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。 Design Qualification DQ 设计确认对项目设计方案的预审查，包括平面布局、水系统、净化空调系统、待 定购设备对 生产工艺适用性的审查及对供应厂商的选定等。 Edge of failure 不合格限指工艺运行参数的特定控制限度，工艺运行时一旦超过这一控制限的后果是工艺 失控，产品 不合格。 Good engineering practice(GEP)工程设计规范 HAVC Heating ventilation and air conditioning 空调净化系统 Installation qualification(IQ) 安装确认机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。 Laboratory information management sysytem (LIMS) 实验室信息管理系统。 Material requirements planning (MRP)物料需求计划系统。 Operational qualification (OQ)运行确认为证明设备或系统达到设定要求而进行的各种运行试验及文件化工 作 OUT-of-specification results 检验不合格结果指检验不符合注册标准或药典标准的结果。但检验中出现这一 情况时，应 按书面规程认真调查处理，不允许以反复抽样复检的简单形式放过实际存在的质量问题。 Performance qualification (PQ) 性能确认为证明设备或系统达到设计性能的试验，就生产工艺而言也可以 指模拟生产 试验 Piping&instrument diagrams(P&IDS)管线仪表图 Process flow diagrams(PFDS)工艺流程图 Product validation 产品验证指在特定监控条件下的试生产，在试生产期间，在试生产期间，为了在正式投 入常规生产 时有把握的控制生产工艺，往往需要抽取较多的样品，包括半成品及环境监控（必要时）的样品，并需对 试生产获得的 样品进行必要的稳定性考察试验 Process validation 工艺验证也译作过程验证 Prospective validation 前验证 Retrospective validation 回顾性验证 Revalidation 再验证 Systems, application and products in data processing(sap)应用及产品数据处理系统 Sip sterilization in place 在线灭菌 Turnover packages 验证文件集 Utility flow diagrams(UFDS)公用介质流程图 User requirement specification (URS)用户需求标准或用户技术要求 Validation master plan 验证总计划 Validation plan 验证计划 Validation report 验证报告 Worst case 最差状况 API 原料药 Guideline 指导原则 Meet the requirement 符合要求 Granulation 颗粒 Particle size 粒度 Milling 磨粉 Micronizing 微粉 Organization structure 组织机构 Packaging包装 Repackaging重包装 Labeling 贴标 Relabeling 重贴标 regulatory inspections evaluation 药政检查 serious GMP deficiencies 严重GMP缺陷 release放行 review and approve审核并批准 delegate 委派 distribution 销售 safety aspects 安全方面 protection of the environment 环境保护 laboratory control record 实验室控制记录 master production instructions 主生产文件 specifications 标准 national laws 国家法律 internal audits self－inspection 自检 sterile APIs 无菌原料药 sterilization 消毒 local authorities 当地药政部门 complaints 投诉 maintaining 维护 extraction 提取 calibrating 校正 fermentation 发酵 stability data 稳定性数据 product quality reviews 产品质量回顾 structural fragment 结构单元 production batch records 批生产记录 supplier 供应商 premises 设施 chemical properties 化学性质 modified facilities 设施变更 case-by-case具体分析 verify证实 critical process关键步骤 corrective actions纠偏措施 consistency of the process工艺的稳定性 purification纯化 early steps 前面几步final steps 后面几步 analytical methods分析方法 stability monitoring program稳定性监控计划 Isolation分离 Personnel Qualifications人员资格 Personnel Hygiene人员卫生 total microbial counts微生物总数 microbiological specifications微生物标准 Dedicated专用的 mix-ups 混放 Sewage污水 Refuse垃圾 Sanitation卫生 detergent洗涤剂 air driers手烘器 Written procedures书面程序 steam蒸汽 preventative maintenance预防性维护 campaign production集中生产 Drawings图纸 cleaning agents清洗媒介 air filtration空气过滤 exhaust排气 succ essive batches连续批号 Non-dedicated equipment非专用设备 air pressure空气压力 Acceptance criteria可接受标准 dust尘埃 microorganisms微生物 recirculate回风 residues残留 cleaning procedures清洁程序 status状态 established schedule预先计划 intermediate中间体 traceable可追踪的 Drains排水沟 potable water饮用水 Documentation System文件系统 electronic form电子格式 revision histories修订历史 electronic signatures电子签名 scale-up reports扩产报告 technical transfer技术转化 in-house testing内控检测 development history reports开发历程报告 pilot scale中试规模 retention periods保留期限 historical data历史数据 Master Production Instructions生产工艺规程 Out-of-specification不合格 process parameters工艺参数 Blending Batches混批 batch size批量 time limits时间限制 commercial scale 商业规模 critical materials关键物料 Retention Samples留样 incoming materials进厂物料 crystallization结晶 not less than不少于not more than不大于 recovered solvents回收溶剂 centigrade摄氏度 Veterinary use兽用 sodium hydroxide氢氧化钠 hydrochloric acid盐酸 methanol甲醇 water水分 retention time保留时间 Resolution solution拆分溶液 Residual solvents残留溶剂 Residue on ignition炽灼残渣 Heavy metal重金属 Mobile phase流动相 column柱子 Assay含量 Perform a blank determination作一个空白对照 Container容器 Identification鉴别 dosage form剂型 Melting point熔点 Melting range熔程 Loss on drying干燥失重 proposed indication适应症 route of administration给药途径 Related substance有关物质 Excipient辅料 Specific rotation比旋度 anhydrous无水 at rest静态 in operation动态 structural formula结构式 molecular formula分子式
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