体外诊断试剂的注册

一、 体外诊断试剂的概述
1.1体外诊断试剂的定义
体外诊断试剂，是指按医疗器械管理的体外诊断试剂，包括在疾病的预测、预防、诊断、治疗监测、预后观察和健康状态评价的过程中，用于人体样本体外检测的试剂、试剂盒、校准品、质控品等产品。可以单独使用，也可以与仪器、器具、设备或者系统组合使用。
1.2体外诊断试剂的重要性 在当前的医疗方式的背景下，医生采取的2/3的医疗决策均取决于诊断信息的辅助。 由于诊断试剂行业具有知识密集程度高、多学科知识交叉、技术更新迭代速度快的一些特征，因此体外诊断试剂行业具有以下特点
1. 技术不断创新；
2. 质量要求严格；
3. 品种多样化； 国内的体外诊断试剂产业目前在经过产业导入期之后已经进入了产业成长期，市场发展前景良好，具备了一定的市场规模和基础。连续多年国内体外诊断试剂市场份额增长速度明显高于全球平均水平。
1.3体外诊断试剂的分类 根据产品风险程度的高低，体外诊断试剂依次分为第三类、第二类、第一类产品。举例说明：
（一）第三类产品：
1．与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂；
2．与血型、组织配型相关的试剂；
3．与人类基因检测相关的试剂；
4．与遗传性疾病相关的试剂；
5．与MAZUI药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的试剂；
6．与治疗药物作用靶点检测相关的试剂;
7．与肿瘤标志物检测相关的试剂;
8．与变态反应（过敏原）相关的试剂。
（二）第二类产品：除已明确为第三类、第一类的产品，其他为第二类产品，主要包括：
1．用于蛋白质检测的试剂；
2．用于糖类检测的试剂；
3．用于激素检测的试剂；
4．.用于酶类检测的试剂；
5．用于酯类检测的试剂；
6．用于维生素检测的试剂；
7．用于无机离子检测的试剂；
8．用于药物及药物代谢物检测的试剂；
9．用于自身抗体检测的试剂；
10．用于微生物鉴别或药敏试验的试剂；
11．用于其他生理、生化或免疫功能指标检测的试剂。
（三）第一类产品：
1．微生物培养基（不用于微生物鉴别和药敏试验）；
2．样本处理用产品，如溶血剂、稀释液、染色液等。 ——相应的法规：6840 体外诊断试剂分类子目录（2013版）（CFDA）
注：1.本目录所包括体外诊断试剂，是指按医疗器械管理的体外诊断试剂，不包括国家法定用于血源筛查的体外诊断试剂和采用放射性核素标记的体外诊断试剂。  
2. 本目录未包括校准品和质控品。与第二类、第三类体外诊断试剂配合使用的校准品和质控品的类别，与试剂类别相同；与第一类体外诊断试剂配合使用的校准品和质控品，按第二类产品管理。
另一种分类方式 按照现代医学检验项目和采取的技术方法，临床诊断试剂大致可分为免疫诊断(Immunoassays)、血糖监测(Diabetes care)、临床生化(Clinical chemistry)、血液学(hematology)、快速诊断(Near patient testing)、分子诊断(Molecular diagnostics)等种类。 目前国内市场上所应用的体外诊断试剂主要包括临床生化诊断试剂、免疫诊断试剂和核酸诊断试剂等。生化诊断试剂和免疫诊断试剂目前市场份额较大，而核酸分子诊断试剂是诊断试剂中技术最先进，增长最快的类别。
二、 体外诊断试剂的注册
2.1医疗器械的注册与备案 根据医疗器械的分类，国家对医疗器械实行注册或备案制，其中一类医疗器械实行备案制，二类和三类医疗器械实行注册制。 医疗器械注册是食品药品监督管理部门根据医疗器械注册申请人的申请，依照法定程序，对其拟上市医疗器械的安全性、有效性研究及其结果进行系统评价，以决定是否同意其申请的过程。 医疗器械注册与备案基于以下原则：安全有效的原则、风险管理的原则、科学规范的原则、鼓励创新的原则。 医疗器械的注册实行“注册申请人”制度，执行“先注册、后生产许可”程序。
2.2体外诊断试剂的注册与备案 体外诊断试剂注册是食品药品监督管理部门根据注册申请人的申请，依照法定程序，对其拟上市体外诊断试剂的安全性、有效性研究及其结果进行系统评价，以决定是否同意其申请的过程。 体外诊断试剂备案是备案人向食品药品监督管理部门提交备案资料，食品药品监督管理部门对提交的备案资料存档备查。
具体而言，根据体外诊断试剂的分类和申请人属地的不同，分为如下几种：
第一类体外诊断试剂实行备案管理，第二类、第三类体外诊断试剂实行注册管理。 境内第一类体外诊断试剂备案，备案人向设区的市级食品药品监督管理部门提交备案资料。 境内第二类体外诊断试剂由省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门审查，批准后发给医疗器械注册证。 境内第三类体外诊断试剂由国家食品药品监督管理总局审查，批准后发给医疗器械注册证。 进口第一类体外诊断试剂备案，备案人向国家食品药品监督管理总局提交备案资料。 进口第二类、第三类体外诊断试剂由国家食品药品监督管理总局审查，批准后发给医疗器械注册证。 香港、澳门、台湾地区体外诊断试剂的注册、备案，参照进口体外诊断试剂办理。
2.3相关政策 《体外诊断试剂注册管理办法》（十二章九十条） 第一章 总则 第二章 基本要求 第三章 产品的分类与命名 第四章 产品技术要求和注册检验 第五章 临床评价 第六章 产品注册 第七章 注册变更 第八章 延续注册 第九章 产品备案 第十章 监督管理 第十一章 法律责任 第十二章 附则
2.4注册的基本路径
3.注册中的基本要素
3.1产品技术要求 产品技术要求的编写依据：《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》（国家局2014年第9号）。
产品技术要求的编制内容：
（一） 产品名称
（二） 产品型号/规格及其划分说明
（三） 性能指标
（四） 检验方法
（五） 对于第三类体外诊断试剂类产品，产品技术要求中应以附录形式明确主要原材料、生产工艺及半成品要求

（一） 医疗器械产品技术要求编号为相应的注册证号（备案号）。拟注册（备案）的产品技术要求编号可留空
Tips:1.针对体外诊断类产品，检验方法中应明确说明采用的参考品/标准品，样本制备方法、使用的试剂批次和数量、试验次数、计算方法等。
2.产品技术要求中哪些项目需要出厂检验，不在产品技术要求中规定，企业根据产品技术要求、产品特性、生产工艺、生产过程、质量管理体系等确定生产过程中各个环节的检验项目，最终以产品检验规程的形式予以细化和固化。
3.2产品检测报告 TiPs:注意性能指标的完整性与适用性，检验方法的可操作性与可重复性，引用的国家强制性标准、行业标准的完整性，所用标准与产品的适宜性，所用条款的适用性。
3.3临床评价报告 企业通过对照CFDA发布的需进行临床试验审评的第三类医疗器械目录、免于进行临床试验的第二类医疗器械目录、免于进行临床试验的第三类医疗器械目录决定是否进行临床试验。三类IVD由CFDA进行批准，二类IVD由省局进行备案。 有三份指导原则供参考：医疗器械临床评价技术指导原则、临床试验备案管理办法、临床试验质量管理规范。
4.质量管理体系核查
食品药品监督管理部门在组织产品技术评审时可以调阅原始研究资料，并组织对申请人进行与产品研制、生产有关的质量体系核查。 境内第二类、第三类医疗器械注册质量体系核查，由省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门开展，境内三类医疗器械注册质量体系核查，由国家局技术审评机构通知相应省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门开展核查，必要时参与核查。境外第三类由CFDA直接负责。
体系核查的时限问题：
1. 体系核查通知方式——CDME收到资料三十个工作日内，书面通知省局，即省局只有接到通知后，方知道此事。
2. 企业应当主动申请体系核查，注册申请人在注册受理后10个工作日内提交体系核查资料后，向省局提出申请
此两步可以同时进行，无须考虑是否一定会不会考核。 体系考核的两个对象：注册检验样品和临床试验用样品的真实性 重点检查的5个记录：设计和开发过程实施策划和控制的记录、用于样品生产的采购记录、生产记录、检验记录和刘洋观察记录等。
结果通知方式 省局在接到通知后30个工作日内完成核查，在10个工作日发出核查报告。 结果：通过核查
未通过核查 企业整改（整改期限6个月，整改后进行复查，复查结果为”整改后通过“”整改后未通过“） 对于第三类，省局会将结果报国家局，整改报告会要求企业作为补充资料报告国家局。 对于核查结果不通过的，技术审评机构出具不予注册的审评意见，食品药品监督管理部门出具不予注册的决定。