【讨论】临床研究中的方案违背问题

虽然项目违背无法杜绝，但努力减少方案违背，应该是临床研究人员的共同目标。

　　有计划就有变化，有方案就有方案违背。方案违背问题伴随临床研究的始终，与临床研究形影相随。

　　

　　即使是非常有经验的监查员或项目经理，对一些方案违背的处理也未必有把握，这是临床研究的复杂性决定的。一方面，在方案设计的时候，任何一个精心的设计，也难免有所疏漏；另一方面，在方案的执行方面，也常有不尽人意的时候。研究者忙于临床工作，而受试者也没有遵守GCP的义务，所以方案违背的发生是不可避免的。

　　　　

没有统一标准

　　

　　一般情况下，临床研究方案中都没有对方案违背进行具体的规定。公司的SOP会对方案违背进行规定，但由于每家公司的SOP不一样，所以，对于方案违背没有一个统一的标准。

　　

　　大多数方案违背是由于研究者在操作上的疏忽造成的。但是，有的方案违背则是研究者明知故犯。这种明知故犯的方案违背，可能是因为研究者不尊重方案，一意孤行所致；也可能是因为，只有在违背方案的情况下，才能更好地保护受试者权益，或者让受试者免于即将发生的风险。虽然为了保护受试者的方案违背往往被认可，研究者没有责任方面的问题，但数据质量仍然会受到影响。

　　

　　方案违背的英文是Protocol Violation（PV），还有一种说法叫Protocol Deviation（PD），翻译为方案偏离。有的公司将方案偏离等同于方案违背，所以缩写统一为PD，这样便于与药物警戒的缩写PV区分。

　　

　　但有的公司认为方案违背和方案偏离是两回事，方案违背是指研究者明知故犯的情况下发生的，而方案偏离是指研究者在无意或无能为力的情况下发生的。例如：受试者没有按时服药、受试者访视超窗、受试者漏掉某项检查等。

　　

　　有的公司甚至以病例报告表作为一个分类指标。能够通过查看电子病例报告表发现的方案违背称为方案违背；不能通过查看电子病例报告表发现、而必须通过现场监查发现的方案违背，则称为特别事件。

　　　　

重要的是如何处理

　　

　　对于方案违背的处理，有两个方面的处理：一方面方案违背需要向伦理委员会报告；另一方面是方案违背的内部处理，主要是在数据管理、统计分析和总结报告方面的处理。

　　

　　如果在临床研究实施的过程中发现有方案违背的情况，需要对方案违背的严重程度进行判断。一般来讲，影响受试者安全性或对主要评价指标有影响的是严重的方案违背，其他的方案违背为轻度方案违背。但这个标准并不是统一的标准。

　　

　　实际上，怎么分类并不是最重要的，最重要的是怎么处理。在临床研究实施过程中，与方案违背关系最大的部门是伦理委员会。对于监查和稽查来讲，方案违背的报告也是非常关键的环节。

　　

　　那么，哪些方案违背需要报告给伦理委员会呢？不同的伦理委员会掌握的标准不一样，但作为监查员需要掌握的基本原则是能报就报。有的伦理委员会接受所有有关方案违背的报告；但有的伦理委员会认为，过多报告会增加不必要的工作量，而且容易忽略关键的信息，所以规定了方案违背的报告标准。例如，有的伦理委员会规定只有那些影响了受试者安全性，或影响到主要评价指标的严重方案违背，才需要报告给伦理委员会。

　　

　　即使如此，作为监查员还是愿意将所有的方案违背都报告上去。因为报多了不构成过失，但是如果漏报一个该报的方案违背，就可能被当成是质量问题。况且，在标准不一的情况下，很难判断是否严重。

　　

　　为了减轻工作负担，一些伦理委员会采取了方案违背网上报告的模式。在网上填表的时候，如果不符合规定的报告条件，就无法跳转到下一个页面，这样也就无法报告上去了。这样可以成功拦截一些不必要的报告。

　　

　　同时，在数据管理、统计分析和总结报告中，也要对方案违背进行处理。这需要根据临床专家、医学监查员和统计专家的综合判断来确定。例如，有时需要将某些患者移出符合方案集，归入到全分析集中。有的方案里提到了“剔除标准”。实际上，方案往往只有终止标准，规定了受试者必须中途退出临床研究的情况。但是，只要入选了的患者，都不应该从数据库中剔除。所谓的“剔除标准”是在统计分析的阶段将没有违背方案的患者归入符合方案集，而将一些违背方案的患者归入全分析集的标准。所以，在方案中就提到“剔除标准”不妥。

　　

　　对于方案违背，预防比处理更重要。通过严格的监查和项目管理，可以防止项目违背的发生。虽然项目违背无法杜绝，但努力减少方案违背，应该是临床研究人员的共同目标。

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有没有类似的规范什么作为参考呢

临床方案很重要。需要考虑好