2016年6月16日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

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今天终于是星期四了，我们看下国内、国际新药信息的动态有哪些呢？

1、一大波重磅新药申请临床获CDE受理

solanezumab注射液

solanezumab一种抗被淀粉样蛋白单抗，也是礼来现有管线药物中最有“钱景”的一个，若能成功上市，预计2020年将给礼来带来近14亿美元的销售收入。

尽管solanezumab之前的两项 III 期临床研究EXPEDITION1（n=1012）和 EXPEDITION 2（n=1040 ）均告失败，均未能改善AD患者的认知和生活自理能力，礼来最终还是决定再豪赌一把，在2015年完成了EXPEDITION 3（n=2100）的患者招募工作，评估solanezumab对轻度AD患者的疗效。

今年3月15日，礼来意外宣布修改EXPEDITION3研究的临床终点，对原来的“认知功能+生活自理能力”复合主要终点进行调整，仅保留“认知能力”作为主要终点，将“生活自理能力”调整为次要终点，再次让外界对这个药物的开发前景产生质疑（见：礼来中途修改阿尔茨海默病药物solanezumab III期研究终点，信心不足？）。

cobimetinib片

cobimetinib是一种小分子MEK抑制剂，获得FDA授予的孤儿药和优先审评资格，并于2015/11/10获得FDA批准，联合Zelboraf（Vemurafenib）一线治疗BRAF突变阳性的晚期黑色素瘤。

emicizumab注射液

emicizumab（ACE910）是一种双特异性抗体，曾于2015/9/4获得FDA授予的治疗A型血友病的突破性药物资格。现有A型血友病药物通常需要频繁注射，容易产生凝血因子VIII抑制子。emicizumab主要针对存在FVIII抑制子的A型血友病患者。

根据今年5月25日发表于《新英格兰医学杂志》上的I期ACE001JP研究的结果，每周1次皮下注射emicizumab对A型血友病患者具有较高的安全性，而且对预防患者出血有较好的获益。罗氏及其控股子公司中外制药目前正在有FVIII抑制子的A型血友病患者中开展III期研究。

环硅酸锆钠口服干混悬剂

阿斯利康去年11月以27亿美元收购ZS制药公司，获得其重磅在研药物ZS-9（环硅酸锆钠）。ZS-9是一种钾结合剂，开发用于治疗慢性肾病或心衰患者中常见的高钾血症，被视为best in class的高钾血症治疗药物，销售峰值预计超过10亿美元。不过遗憾的是，FDA在5月27日因为生产问题拒绝了ZS-9的上市申请（见：重磅新药ZS-9上市遭拒，阿斯利康为Relypsa送上神助攻！）。

重组抗VEGF人源化单抗

罗氏Avastin（贝伐珠单抗）是全球最畅销的anti-VEGF单抗药物，机制是抑制肿瘤血管生成，适用于治疗多种实体瘤，2015年全球销售额为69.45亿美元。

国内已有多家企业申报重组重组抗VEGF人源化单抗，其中齐鲁制药和江苏泰康已经申报生产，见下图

                               
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原标题：一大波重磅新药申请临床


2、天士力1类新药「普佑克」2个新适应症获批临床
天士力6月15日宣布，其子公司上海天士力已经获得CFDA核准签发的2份《药物临床试验批件》，批准普佑克的2项新适应症开展临床试验。这两项新适应症分别为急性肺栓塞和缺血性脑卒中。

急性肺栓塞

肺栓塞是指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致疾病。

《2010急性肺血栓栓塞症诊断及治疗中国专家共识》指出，肺栓塞的准确发病率至今尚不清楚。最新研究表明，全球每年确诊的肺栓塞和深静脉血栓形成患者约数百万人。美国估计每年新发约65-70万肺栓塞患者，其中约有25万人需要住院治疗。急性肺栓塞死亡率高达15%，已超过急性心肌梗死的死亡率。我国目前缺乏肺栓塞准确的流行病学资料，但随着临床医师诊断意识的不断提高，肺栓塞已成为一种公认的常见心血管疾病。

                               
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中华医学会呼吸病学分会发布的《肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南》指出，

溶栓治疗是有效的肺栓塞临床治疗方法之一。溶栓治疗可迅速溶解部分或全部血栓，恢复肺组织再灌注，减少肺动脉阻力，降低肺动脉压，改善右室功能，减少严重肺栓塞患者的病死率和复发率。

常用的溶栓药物有尿激酶（UK）,链激酶（SK）和重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）。尿激酶原（Pro-UK）为单链尿激酶型纤溶酶原激活剂，尿激酶原被激活后成为尿激酶，是尿激酶的前体，在血浆中只有微弱的活性，对人体纤溶系统影响小；

Pro-UK只有到达血栓表面，才能部分激活为UK, 后者激活血栓表面的纤溶酶原为纤溶酶，使血栓纤维蛋白部分溶解；当血栓纤维蛋白暴露出E-片段，尿激酶原能直接激活纤溶酶原，产生大量纤溶酶，使血栓纤维蛋白迅速溶解，因此，Pro-UK是特异性的溶栓剂。

缺血性脑卒中

急性缺血性脑卒中（急性脑梗死）是最常见的卒中类型，约占全部脑卒中的

60%-80%。急性期的时间划分尚不统一，一般指发病后2周内。近年来研究显示我国住院急性脑梗死患者发病后一个月时病死率为3.3%-5.2%，3个月时病死率9%-9.6%，死亡/残疾率为34.5%-37.1%，1年病死率11.4%-15.4%，死亡/残疾率33.4%-44.6%。

                               
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《2014急性缺血性脑卒中血管内治疗专家共识》指出，急性缺血性脑卒中治疗的关键在于尽早开通闭塞血管，恢复血流以挽救缺血半暗带组织；《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》指出，溶栓治疗是目前特异性治疗中最重要的恢复血流措施，重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）和尿激酶是目前使用的主要溶栓药，现认为抢救半暗带组织的时间窗为4.5小时内或6小时内。

同类药品的市场状况

我国抗血栓药物市场销售规模一直稳定增长，2012年到2015年间，抗血栓用药市场从220亿元增长到了298亿元，复合增速接近11%，2015年度估算其中用于脑梗的药品约为150亿元（数据来源：南方医药经济研究所）。伴随人口老龄化问题严重，对于抗血栓药物需求庞大，抗血栓药物的增长势头也会继续延续。

从国家食药监总局数据查询，目前注射用尿激酶的生产厂家全国总共有304家，均为国内生产商，其中生产文号较多的5家生产商为：广州天普生化医药有限公司，北京赛升药业有限公司，成都通德药业有限公司，黑龙江迪龙制药有限公司和山东北大高科华泰制药有限公司。链激酶的国内生产厂商有2家：上海凯茂生物医药有限公司和青岛国大生物科技有限公司；rt-PA的唯一生产商为勃林格殷格翰（中国）有限公司。

由于Pro-UK是目前唯一上市的尿激酶原产品，截至本公告日，国内外尚无相同临床用于急性肺栓塞治疗以及缺血性脑卒中治疗的药品。

3、百时美PD-1抑制剂Opdivo获PHARMAC批准治疗黑色素瘤
                                                                                 
2016年6月16日讯--继强势拿下欧美两大主流市场后，近日大热的百时美PD-1抑制剂又斩获了另一项批文。新西兰药品监督管理局（PHARMAC）批准了百时美的Opdivo (nivolumab)用于治疗黑色素瘤，并可纳入公共医疗保险进行报销，而对默沙东的同类产品Keytruda (pembrolizumab)仍持保留态度。
据新西兰肿瘤协会统计，皮肤癌是新西兰最多发的癌症，过去新西兰的卫生监管机构一直在寻求有效的药物进行治疗。就在去年12月份，PHARMAC还表示不会把Keytruda纳入医保，而在短短的半年之后，PHARMAC就转变了态度，决定从7月1日起，批准晚期黑色素瘤患者使用Opdivo (nivolumab)，并且用药的开支由公共卫生系统承担。据悉，PHARMAC和百时美还签署了一项保密的退税协议。PHARMAC的负责人Steffan Crausaz表示，批准Opdivo (nivolumab)并将其纳入医保是基于非常可靠的临床数据，已经有多项临床试验已经证明，该药物能够显着改善黑色素瘤患者的生活质量、延长其生存期，对于新西兰的黑色素瘤患者是重大利好消息。据悉今年第一批通过医保使用Opdivo (nivolumab)治疗的黑色素瘤患者约为350名。
除了百时美，默沙东也在追求扩大免疫疗法的市场范围。去年年底，默沙东的Keytruda在新加坡获批用于治疗黑色素瘤，而今年第一季度，默沙东表示今后要努力要扩大Keytruda的亚洲市场。
百时美的Opdivo (nivolumab)目前已经在欧美拿下黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌、经典霍奇金淋巴瘤等适应症，并且仍在多种实体瘤中进行临床试验。未来相信百时美在扩大适应症的同时，还会更加关注亚洲、南美洲、大洋洲等市场。
原始出处：New Zealand approves melanoma reimbursement for Opdivo

4、重磅！勃林格-礼来降糖药Jardiance显著降低2型糖尿病患者心血管死亡风险
        2016年6月16日讯  --勃林格殷格翰-礼来糖尿病联盟近日在美国新奥尔良举行的2016年第76届美国糖尿病协会（ADA）科学会议（2016年06月10日-14日）上公布了糖尿病药物Jardiance（empagliflozin，恩格列净）里程碑意义的临床研究（EMPA-REG OUTCOME）新的分析数据。数据显示，在伴有高风险心血管（CV）事件的2型糖尿病成人患者中，与安慰剂+标准护理（包括降糖药和CV药物）相比，Jardiance+标准护理降低心血管预后（包括CV死亡）风险的疗效在横跨各年龄组具有一致性。
此次公布的数据，采用年龄分组（＜65岁；65-74岁，≥75岁）对EMPA-REG OUTCOME研究中Jardiance的疗效进行了评价。数据显示，Jardiance降低CV死亡风险在各个年龄组具有一致性。进一步的分析证实，Jardiance在降低心衰住院风险、心衰住院或CV死亡风险在各个年龄组也具有一致性。
此外，根据基线低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平（＜70mg/dL；70-85mg/dL；85-＜100mg/dL）的分析显示，Jardiance在亚组患者中降低CV事件风险的疗效无差异。此外，Jardiance在降低CV死亡、非致死性心脏病发作、非致死性卒中总的风险方面在横跨LDL亚组表现出一致的疗效，在降低CV死亡、心衰住院及全因死亡的个人预后风险方面也表现出一致的疗效。
来自里程碑意义的EMPA-REG OUTCOME研究的这些分析数据，进一步证明了Jardiance能够有效降低2型糖尿病患者心血管死亡和心衰住院风险。
EMPA-REG OUTCOME研究：
EMPA-REG OUTCOME临床试验是一项长期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，涉及42个国家超过7000例伴有高风险心血管（CV）事件的2型糖尿病患者。该研究评估了将Jardiance（10mg或25mg，每日一次）添加至标准护理时，相对于安慰剂联合标准护理的疗效和安全性。该研究中的标准护理包括降糖药及心血管药物（包括降压药和降脂药），主要终点为距离首次发生心血管（CV）死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中的时间。
研究数据表明，在平均3.1年期间，与安慰剂相比，Jardiance治疗使2型糖尿病患者心血管（CV）死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中风险显著降低14%。其中，心血管（CV）死亡风险显著降低38%，非致死性心肌梗死和非致死性脑卒中风险方面无显著差异。此外，Jardiance治疗也使全因死亡率显著降低32%、心衰住院率显著降低35%。研究中，Jardiance的总体安全性与以往的临床试验一致。
Jardiance：全球首个可降低心血管风险的降糖药
Jardiance属于钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂类药物。新兴的SGLT-2抑制剂类药物，已被证实能够阻断肾脏中葡萄糖的再吸收作用，将过多的葡萄糖排泄到体外，从而达到降低血糖水平的效果，而且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。
在美国，Jardiance于2014年8月获FDA批准上市，辅助饮食及锻炼，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。Jardiance不适用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis）的治疗。
糖尿病会增加患者患心脏病、中风等疾病的风险，而心血管并发症发过来也会显著影响糖尿病患者的身体健康及预期寿命。据估计，在全球范围内，大约有50%的2型糖尿病死亡病例是由心血管疾病引起。因此，糖尿病治疗药物一直都被寄予希望能降低患者出现心血管并发症的风险。
今年1月底，FDA受理了Jardiance的补充新药申请（sNDA），此次申请便是基于里程碑意义的EMPA-REG 0UTCOME临床试验中Jardiance降低心血管风险的积极数据。如果获批，Jardiance将成为市面上首个能够减少2型糖尿病患者出现心脏病、中风及心血管疾病风险的降血糖药物。
原始出处：New Jardiance? (empagliflozin) data show that reduced risk for cardiovascular (CV) death was consistent across age groups in adults with type 2 diabetes

5、礼来每周一次降糖药Trulicity联合甘精胰岛素显著改善2型糖尿病患者血糖控制
                                                   
      2016年6月16日讯   --美国制药巨头礼来（Eli Lilly）近日在美国新奥尔良举行的2016年第76届美国糖尿病协会（ADA）科学会议（2016年06月10日-14日）上公布了糖尿病药物Trulicity（dulaglutide，度拉鲁肽）一项III期临床研究（AWARD 9）的积极数据。Trulicity是礼来每周注射一次的胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂。该研究证实，在甘精胰岛素治疗血糖水平控制不佳的2型糖尿病群体中，将Trulicity联合甘精胰岛素治疗可帮助患者达到治疗目标。
AWARD 9是一项随机、双盲、安慰剂对照、28周研究，评估了每周一次1.5mg剂量Trulicity作为一种附加疗法联合甘精胰岛素治疗的疗效和安全性，并与安慰剂联合甘精胰岛素进行了对比。该研究在300例接受甘精胰岛素（联合或不联合二甲双胍）治疗时血糖水平控制不佳的2型糖尿病患者中开展，患者平均基线糖化血红蛋白（A1C）为8.4%。
数据显示，治疗28周后，与安慰剂+甘精胰岛素治疗组相比，1.5mg剂量Trulicity+甘精胰岛素治疗组糖化血红蛋白（A1C）和体重均实现显著降低，同时未增加低血糖风险。具体而言，治疗28周后，1.5mg剂量Trulicity+甘精胰岛素治疗组A1C从基线显著降低1.44%、显著更多的患者（69.3%）实现A1C＜7%的治疗目标、餐后血糖水平降低44.63mg/dL、平均体重显著降低1.91kg；安慰剂+甘精胰岛素治疗组A1C从基线降低0.67%、35.1%的患者实现A1C＜7%的治疗目标、餐后血糖水平降低27.90mg/dL、平均体重增加0.50kg。
在研究期间，2个治疗组甘精胰岛素采用治疗达标算法滴定。治疗28周后，与安慰剂+甘精胰岛素治疗组相比，1.5mg剂量Trulicity+甘精胰岛素治疗组甘精胰岛素剂量平均降低13.9单位（51.42 U vs 64.61 U）。
安全性方面，Trulicity治疗组最常见的不良事件为胃肠道相关反应，包括恶心（12%）和腹泻（11.3%）。低血糖事件在Trulicity+甘精胰岛素治疗组与安慰剂+甘精胰岛素治疗组相似（7.69次事件/人/年 vs 8.56次事件/人/年）。Trulicity+甘精胰岛素治疗组发生一例严重低血糖事件。
礼来表示，尽管尽了最大努力采用饮食及口服降糖药控制血糖水平，但作为疾病进展的一个自然过程，许多2型糖尿病患者仍然会过渡到注射药物治疗。对于采用甘精胰岛素单药治疗无法充分控制血糖水平的2型糖尿病群体，Trulicity可作为一种治疗选择，纳入患者正在接受的胰岛素治疗方案，来显著地降低糖化血红蛋白（A1C）水平。
原始出处：New Data Show Lilly's Once-Weekly Trulicity? (dulaglutide) in Combination with Insulin Glargine Improves Glycemic Control in People with Type 2 Diabetes


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