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2016年6月15日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事
今天周三了，还有2天都周末了，周末记得回家陪爸爸说说话哈！
进入今天的正题：
1、全球同步注册申报，哪类产品适合跟风
来源：医药经济报
随着药品法规改革的不断深入，中国药品研发和生产进入了新的发展阶段。什么样的品种适合走全球同步申报的路线？
近日，在“CMC仿制药国际注册专题会议”上，精鼎英国公司首席咨询顾问Siegfried SCHMITT博士表示，目前实现药品全球同步开发受两个关键因素的制约，申报机构必须慎重考虑：第一，国家现行药品法规政策；第二，医药工业企业本身具备的能力。
除此之外，Atlas Venture公司投资顾问王劲松博士在接受《医药经济报》记者采访时也表示，申报机构还要考虑自身品种是否属于能够帮助全球病人的新型药物。如果是，即便不做全球申报，也会被逐步推向国际舞台；如果这个品种本身不具备这样的能力，就没有必要追求全球同步开发的概念。
依据科学审评理念
2015年至今，与医药相关的法规文件发布数量居高不下，仅2016年上半年，国家药品审评中心网站上对外发布的指导性文件不下20个，覆盖注册服务、技术指导、信息管理等多个方面。精鼎公司临床试验监管服务中心亚太区总监吕佩烨分析指出，从现行的法规政策改革情况来看，改革的重心是加强各部门之间的沟通交流，最终形成一套紧密度高度结合的科学审评体系。
在前任美国FDA主任Hamburg博士看来，“药品审评仅仅是一个技术问题，最为重要的是审评的思路，我们的审评终极目标是患者需求，而不是化合物做得多么漂亮。另外，审评工作要以科学数据作为依据进行监管，最终保障临床急需的新型药物进入市场。”
Hamburg透露，美国FDA之所以可以在4天内完成对百时美施贵宝Opdivo的审评，主要有两个方面的保障：第一，依据科学数据。这些数据不是注册申报时提交的，而是研究者和FDA相关部门长期沟通获取的结果，“毕竟对于一个新的化合物，最初谁都无法揭晓答案，要以科学研究的态度进行科学审评，并不是一味追求全球新的概念。”
第二，考虑临床需求。Hamburg指出，“特别是在药物开发早期，除了一些科学的评价指标之外，我们所看重的不应该是最后的临床试验结果，而是要看这个品种的临床需求量。而作为一个研发者，必须要给销售人员足够的理由，告诉医生和患者我的产品可以帮你解决问题。”
王劲松也表示，无论是美国、欧盟、日本还是中国的药品注册审评体系，都有其固有的特点和历史背景以及政策方面的原因，很难有一套体系去适应各个国家的药品审评需求。但整体来看，能够满足临床需求和行业需求的监管体系就应该以科学为依据，以数据、为病人带来价值为核心的审评机制，这也是全球每一个国家审评机构应该追求的最终目标。
另外，王劲松指出，“要实现科学审评，有两个关键的因素：第一，审评机构和审评员要有较高的专业化水平，才能深入到新药研发的方方面面。如果审评机构没有这样的能力，就很难和被评审的团队进行以科学依据为主的沟通对话。第二，虽然我们在技术层面强调工作细化，但药物研发的每个阶段都有密切的联系，我们在协调和改进的过程中必须重视对整个产业链的调整。”
研发路径无地域性
实际上，在药物研发路径上几乎没有地域差异，比如制剂、化合物等都应该遵循国际统一标准，但在疾病对药物需求方面存在地域性差异，例如我国的肝癌、胃癌，以及一些传染性疾病发病率居高不下，但在一些欧美国家已经出现明显的下行趋势。
王劲松认为，每个国家居民的发病情况都会有所不同，而针对这些特殊的情况就需要调动特有的资源进行科研，包括建立病例库、组织标本库等，以及了解这类疾病的临床专家等，都可以被看作这个国家的特有资源，但在产品研发上运用的技术和思路都应该是同一标准。
近年来，中国医药工业发展迅猛，华海医药王娟坦言，“10年前，我们的制药工业都集中在仿制药和原料药，对创新药的研发需求非常少，早期仅仅有一些跨国企业到中国来建研发基地，紧接着一些海归回国建立CRO公司，后来出现了一些零星的小型研发公司。随着鼓励创新成为主导行业发展的基调，现在不仅本土医药企业加入新药研发，还有一些创新型的生物医药研发公司投入其中。值得关注的是，一些本土企业也从实验室阶段就开始推进他们的研发项目。”
王劲松指出，在早期品种的遴选上，目前多数企业都在关注肿瘤、糖尿病、心血管等疾病，实际上从近年临床机构的数据来看，还有很多没有被关注的病种急需进行药物研发，比如罕见病、呼吸道疾病、肝病等。但从国外的经验来看，这些疾病药物的开发需要政府和社会各界给予支持和鼓励。
欧洲曾经是创新药物研发的核心地区，10年前全球50%以上的创新药都来自欧洲，但长期以来，他们没有关注对创新药企业的回报问题，例如价格、医保等政策的支持，导致现阶段欧洲新药研发能力降到全球的20%以下。
百济神州创始人、中国科学院外籍院士王晓东认为，“要想鼓励中国制药企业自主创新，真正地走出国门，就需要一个优良的研发环境作为保障。而从美国FDA加速审评的案例也可以看出，科学审评不仅需要进行大量的探讨，还需要双方认同科学数据，以及药物上市后给临床带来的价值。”
2、信达生物再添两枚海内外“知己”，1.2亿++推进“双抗”产业化
近日，对于本土创新药物研发企业信达生物而言，可谓是捷报频传。它，不仅通过了科技部遴选、中组部审议，应邀参展了在北京举办的国家“十二五”科技创新成就展；它还在国内和国际合作中再添两枚海内外“知己”，与国际双抗体领先者Adimab和原中信国健首席科学官吴辰冰博士创办的EpimAb公司都展开了合作，旨在快速推进“双抗”产业化。
如生物医药界所知：俞德超博士是中、美“分子遗传-肿瘤病毒疗法”领域的著名专家，也是目前我国唯一发明并成功开发上市两个国家1类新药的科学家。他在2011年创办了本土创新药物研发企业——信达生物（苏州）制药有限公司，公司的发展速度为业界所惊叹。
犹记得，去年3月，信达与礼来制药达成战略合作，将自己的PD-1抗体中国外的国际市场授权给礼来，实现了中国第一个将中国人发明的生物药的国际转让。
去年10月，信达再与礼来达成由前者发现的3个以抗PD-1为基础的肿瘤免疫治疗双特异性抗体药物的全球开发合作协议，里程碑付款总金额超过10亿美元，成为国内迄今为止金额最大的生物医药国际合作项目。
如今仅过去半年多时间，信达生物再次捷报频传，在国际和国内均收获“知己”般的合作伙伴，与国际双抗体领先者Adimab和原中信国健首席科学官吴辰冰博士创办的EpimAb公司都展开了合作，旨在快速推进“双抗”产业化。
国际：与“双抗”开发领先者Adimab合作
其实早在2013年，信达就与Adimab公司签署了关于治疗抗体的开发及商业化方案，当年的双方合作主要基于：Adimab利用其抗体发现和优化平台，针对信达选定的靶点开发出治疗抗体。若开发成功，信达将负责在中国进行商业化，Adimab将负责在美国、欧洲和日本地区进行商业化。
Adimab公司的综合抗体研发和优化平台，从抗原至获得纯化的全长人类IgGs整个流程，在从抗原到筛选出纯化的全长，全人源抗体，并在抗原表位涵盖，物种交叉反应、开发能力等方面具有明显的优势。
此外，它还是国际上在双特异性抗体发现竞赛中的主要玩家之一，其拥有独特的蛋白工程能力可以迅速建立起几乎任何的双特异性抗体结构数据库。Adimab的合作伙伴包括了默克、罗氏、诺华、礼来、Celgene、Genentech、诺和诺德、吉列德及葛兰素史克等在内的20多家生物医药公司。
2016年6月7日，信达生物宣布与美国Adimab就双特异性抗体开发扩大战略合作伙伴关系。未来3年里，Adimab将利用其专有的、基于酵母开发平台来生产免疫球蛋白（IgGs）和信达生物筛选的多种靶点的双特异性抗体产品，且信达生物保留这些治疗产品在全球商业化的权利。
俞德超博士表示：之前与Adimab的合作也是颇有收获，其去年与礼来公司达成合作的3个“抗体”中，其中一个就是来自于Adimab的合作产品。通过合作，也进一步认知了Adimab是名副其实的“业内领先的蛋白质工程公司”，因此双方为实现共同的长期目标，扩大战略合作伙伴关系至关重要。
Adimab的创始人兼CEO Tillman Gerngross表示，信达生物在多个疾病领域的开拓能力将使其迅速成长为亚洲顶尖的生物技术公司，对Adimab而言是一个强有力的合作伙伴。他坚信，双方的深化合作将促使信达更多的pipeline产品进入临床试验。
国内：与上海生物技术“新星”EpimAb合作
EpimAb Biotherapeutics，中文名为“上海岸迈生物制药公司”，该公司是近日才走入公众的视线，创始人为原中信国健首席科学官吴辰冰博士。信达生物与EpimAb的合作是基于去年与礼来公司合作的同一领域。
2016年6月6日，Epimab与信达生物宣布合作开发双特异性抗体：信达获得授权使用Epimab的双特异性抗体技术平台FIT-Ig，开发多个双特异性抗体药物，作为回报，Epimab最高可获得1.2亿美元的里程碑付款。Fit-Ig双特异性抗体技术的优势是在保持各自单克隆抗体的生物活性前提下不需要对抗体结构进行重大修饰。
根据协议，信达生物将获得EpimAb的专有双特异性抗体技术（称为FIT-Ig）的使用权，将为中国市场开发针对多个药物靶标的双特异性抗体。信达生物也拥有向中国境外转让合作开发成果的权利。作为回报，信达生物将向Epimab支付包括预付款、里程碑付款总计高达1.2亿美元的现金付款。此外，Epimab还将获合作开发双特异性抗体药物市场销售提成，以及享有信达生物向海外技术转让销售的特定比例提成。
EpimAb创始人兼CEO吴辰冰博士表示，非常高兴信达生物成为其技术平台的第一个用户，信达生物的世界一流水平的研发能力和生物药下游生产开发能力非常适合开发创新型FIT-Ig双特异性抗体。
双特异性抗体，1+1>2的肿瘤治疗新贵
双特异性抗体（BsAb）是含有两种特异性抗原结合位点的人工抗体，能在靶细胞和功能分子（细胞）之间架起桥梁，激发具有导向性的免疫反应，现已成为抗体工程领域的热点。随着双特异性抗体技术越来越成熟，它的潜能吸引了很多生物公司加入到相关的开发研究中。
上个月，中泰证券曾发布医药专题报告《双特异性抗体，1+1>2的肿瘤治疗新贵》，报告指出，信达生物是国内较为罕有的高端制药企业，布局肿瘤、类风湿性关节炎、代谢病等重病领域，pipeline包括IBI301、IBI302、IBI303、IBI305、IBI306和IBI308等；已有双特异性抗体产品IBI301进入临床Ⅰ期，其主要针对实体瘤及代谢性相关疾病，其中一个靶点为信达自主研发的PD-1。
从2014年起，强生、罗氏、赛诺菲等国外制药巨头不断加码双特异性抗体领域可以看到，国内A股大型医药公司逐渐开始参与双特异性抗体药物研发将成为必然，未来3-5年内国内双特异性抗体领域逐步开始发展是大概率事件。
双特异性抗体药物是目前代表国际最高制药水平的抗癌药物，价格昂贵，只有少部分患者用得起。在俞德超博士看来，信达生物与美国礼来、Adimab以及EpimAb的合作，不仅能够在技术研发和临床试验中取长补短，快速推进IBI302 研发进展，有望打造国内首个双特异性抗体上市药物；而且有利于加快该类药物的“平民化”进程，使它成为普通老百姓用得起的高端生物药。
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3、FDA批准的中国仿制药：理想 PK 现实
艾美达上周统计了国内企业在美国获得ANDA文号的品种与企业，根据CFDA规定，若这些品种在中国境内用同一条生产线生产上市，一致性评价办公室对其原境内外上市申请资料、生产现场检查结果审核批准后视同通过一致性评价，如果没有在国内上市并采用与美国上市申请相同的生产线，可按照《关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》（食品药品监管总局公告2016年第51号）的有关要求申报仿制药注册申请，由药审中心审评，批准上市后视为通过一致性评价，这就意味着这些品种仍然有“特殊通道”。这必然会对国内其他同品种生产企业造成无形中的压力，本周艾美达就以数据说话，分析这些品种在国内现实世界中的竞争形势。
此次品种纳入标准：国内企业在美国获得ANDA文号且目前仍然有效的品种；市场份额计算标准：相同通用名品种固体制剂的销售额，注射剂、液体制剂销售额不纳入统计。
样本医院市场份额排名前十品种
数据来源：艾美达全国样本医院数据库 TOP 5 品种及具体细分市场分析 1， 苯磺酸氨氯地平 氨氯地平是美国辉瑞公司开发的一款抗高血压药物，商品名活络喜，其核心专利已于2007年到期。在国内，从2015年销售额来看，尽管专利到期已过8年，辉瑞制药仍占据着市场份额的83.06%，获美国批准上市的华润赛科压氏达也仅占市场份额的5.26%。 尽管如此，氨氯地平作为国内10大抗高血压药物之首，地位不可谓不重要，而华润赛科作为作为国内企业在氨氯地平市场的老大，又有在美国上市的先天优势，肯定会早作打算，抢先通过仿制药一致性评价来迅速占领市场，另外，辉瑞制药的原研地产化产品通过本次评价应该也非难事。根据国务院精神，同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种，目前三席已有两席基本落定，扬子江海尼、苏州东瑞、昆明赛诺、黑龙江奥利奈达要加油了！不过从当前市场份额来看，赛科药业也不轻松，就算拿下一致性评价，其与原研地产化品种的市场争夺战形势仍很严峻。 2， 缬沙坦 华海的缬沙坦虽然在美国获批上市（片剂；320MG、160MG、80MG、40MG），但在国内却折戟沉沙，目前仅有原料药上市(国药准字H20123201)，两个胶囊申报品种CYHS1000549、CYHS1000550仍“生死不明”。此外两个片剂申报品种CYHS1490020、CYHS1490021均死于“722惨案”，但这对华海来说未必是件坏事，考虑到其可以按照新的药品注册分类进行申报，而且所需的时间仅是将国外申报资料翻译一遍的时间，说不定可以在一致性评价的新规下迅速“死而复活”。这或许意味着赛科、鲁南贝特、常州四药、海南皇隆等企业本来被外资挤压的只剩下的很少的空间又要同华海分一杯羹，当然这得是在这些企业都能够在规定时间内通过一致性评价的前提下。 3， 奥氮平 奥氮平的原研公司是礼来，商品名为再普乐，是目前治疗精神分裂症的主要药品。齐鲁制药的奥氮平片在美国于2016年1月27在美国批准上市，但其在国内的两个片剂品种申请CYHS1200530、CYHS1200529自2012年11月承办后，目前仍在排队中。国内仅有江苏豪森(国药准字H20052688)和常州华生(国药准字H20030512)两家企业获批上市。样本医药中，江苏豪森奥氮平的市场份额达58.47%，而原研企业Lilly为38.31%，因此奥氮平是top5品种里国内企业唯一超越外资企业的品种。但考虑到齐鲁制药和国外仿制药企业Dr.Reddy`sLaboratories Limited（传说中的5.2）的在一致性评价中的“特殊背景”，豪森能否保持其现有地位还未可知。 4， 二甲双胍 二甲双胍是糖尿病市场的资深老药了，但令小编惊讶的是，像这样的品种，外资企业仍然独霸天下。样本医院销售份额中，施贵宝的格华止占据了78.38%，而北京利龄恒泰、北京圣永（君力达）、正大天晴（泰白）国内企业样本医院销售top3总共也就占据了7.36%的份额。看到这里，小编真是佩服国内企业夹缝中求生存的坚强意志，这简直是在从外企的牙缝里抢吃的啊！ 欧意药业在美国上市的是二甲双胍缓释片（国内该企业同品种还未上市），考虑到缓释片目前在二甲双胍市场中的份额有限，其它企业或许不必太过惊慌，当然，正大天晴（泰白）、天方药业（麦克罗辛）、上海信谊（美哒灵）等有缓释品种的企业除外。 5， 来曲唑 “研发一哥”恒瑞也没有避免被原研企业碾压的命运，不过来曲唑国内目前仅有江苏恒瑞和浙江海正两个生产厂家，而且恒瑞目前所占市场份额并不算小，恒瑞或会先发制人，来曲唑不在289品种之列，恒瑞抢先发难的话，考虑到三年大限，海正或会时间紧迫，不过同样作为作为国内药企中的“精英”，小编还是愿意相信这两家企业最后会一起走出一致性评价的深坑。 以上仅列出了TOP5品种的分析，TOP10的后五位小编就不再详述了，不过有另一个非常值得注意的现象是，TOP10品种的市场份额上，除了奥氮平，国内仿制药一片哀鸿遍野，外资企业占据绝对优势，左乙拉西坦的外资企业样本医院市场份额甚至占到了99.9%。造成这种现象的原因一方面是由于国内历史原因造成的仿制药质量的参差不齐，优秀仿制药受连累被误伤；另一个主要的原因是国内招标和医保政策对原研药的倾斜，原研药单独招标等“超国民”待遇使得原研药过期后价格居高不下，仿制药替代率低，从而导致原研药的“一家独大”。 据了解，当前一致性评价一个品种的BE试验费用将在300~500万左右，仿制药一致性评价后，通过一致性评价的国内仿制药可视为与原研品种具有质量和疗效的一致性。希望企业在花费巨额资金通过仿制药一致性评价后，国家能够在政策上落到实处，让国产仿制药能凭借自身实力与原研一争高下，打破当前外资企业"一手遮天"的格局。
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