药审专家谈中药新药临床试验的特点和难点

作者：王海南 /☉编辑:姜广红

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编者按中药新药的疗效是其研发的出发点和归宿点，而临床试验则为中药新药疗效的判定提供了一个很好的平台。本文通过中成药与中药汤剂的差异比较明晰了中成药的特点，并结合中药新药研发现状及相关研究进展对中药新药临床试验的特点、难点进行了探讨。

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一、中成药的特点
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中成药剂型多样，但是不管剂型如何千变万化，中成药的两个基本特点是万变不离其中的：一是药物组成的固定性，这包括了组分与剂量的固定，二是用药人群的群体化。这两个基本特点显然是与中药汤剂相比较得出的。而与化学药相比，上述特点就不再成为特点，而成为成药的共性了。可见，说某一事物的特点，一定是与其参照物相比较而言的，参照物不同，其特点也会随之有所变化。本文不是就中成药的特点进行泛泛的论述，而是就中成药与中药汤剂进行比较，进而明晰两者的异同点，差异之处即是两者相对存在的各自的特点。

1、处方组成：中药汤剂灵活；中成药药味组成及计量固定。

2、中医理论的应用：中药汤剂多是理法在前，方药在后；中医药理论为中成药复方的处方组成及其适应症、剂量确定提供重要的线索，并接受临床试验的检验。

3、辨证论治：中药汤剂易于个体化辨证，既能考虑病的基本病机，也能考虑因人、因时、因地的因素，考虑证的动态变化。中成药主要是考虑疾病的基本病机（大复方者除外），不易顾及兼证，多以固定的用法用量在规定的疗程内服用，无法应对证的动态变化。

4、用药对象：中药汤剂为个体；中成药为群体。

5、提取过程：中药汤剂多为水煎提取；中成药多结合中药化学研究进展选择提取工艺，常采用新技术、新设备。

6、制剂因素：中药汤剂较少考虑；中成药须充分考虑，药味的多少与剂型的选择有关联（大蜜丸除外）。

7、质量控制：中药汤剂相对宽松；中成药严格。

从中成药的特点就可看出其优势所在，如服用方便，质量控制相对严格，从理论上讲疗效可以重复，且可以通过临床试验检验并发展中医药理论。但是其劣势也明显存在，如虽也讲辨证论治，但只能根据疾病的主要病机来辨，不易顾及兼证，难以因人、因时、因地制宜。因而，中成药从它诞生之日起，就存在着无法克服的“先天不足”；它虽然仍与中医药理论密不可分，但与中药汤剂相比，其对中医药特色的反映是有局限性的。基于此，人们对中成药也就不必求全责备，更不能简单化地将中成药斥之为“西化”的产物。事实上，中药汤剂与中成药是中药的不同运用形式，各有优势，两者是互为补充，长期共存，谁也替代不了谁。

二、中药新药临床试验的特点

既然中成药是群体化用药，那么对其疗效的要求就不能仅仅满足于少数患者的有效，而要使一群患者有效，因此，必然要使用能评价群体疗效的临床试验方法来评价中药新药的疗效。随机、盲法、对照作为疗效确证性试验的共性方法已得到学术界、药物研发人员的广泛认可，对于中药新药的疗效评价同样是适用的。如何在坚持药物临床试验一般性原则的基础上确立中药临床试验的特点，以体现中药特色是目前要解决的关键问题，而决不能摒弃一般性原则来谈中药临床试验的特点。

中成药作为中药的一个重要组成部分，辨证论治仍是其中应有之意，临床试验中证的问题也就不可避免。但是如何解决证的问题，长期以来一直有争议，有“以病统证”、“以证统病”、“去病存证”之说。且不说证的规范化问题尚没有得到很好的解决，即便解决了，单纯证的研究在如何使受试群体背景的相对一致以及试验组、对照组之间的可比性等方面仍会遇到难以逾越的障碍。在2002年出版的《中药新药临床研究指导原则》（试行）中有这样的表述:“病证结合是中医临床诊疗的基本模式。……无论适应病症以病为主体、以证为主体或对症处理的中药新药，在临床研究过程中都必须妥善处理好证与病的关系。只有这样，才能科学地评价其安全性与有效性”。书中还指出“对于以病统证的新药研究对象，应采用辨病和辨证相结合的方法，在明确疾病诊断的前提下，结合新药功能主治，选择适应证候。对于以证统病的新药研究对象，应当确定可以反映同一证候特点的不同疾病”。在该书所列的中药新药治疗中医证的13个临床研究指导原则中，所有的纳入病例标准均有疾病诊断标准的相关规定。由此可见，“病证结合”应当是中药新药临床试验的一个显著而最为主要的特点。“以病统证”也好，“以证统病”也好，均属“病证结合”，只是两者在临床试验方案设计及具体实施上有所区别罢了。而现代医学的病与中医证的“一病一证”结合模式是最具可操作性的模式，已在目前的中药新药临床试验中被广为采用。当然，临床上确实存在无证可辨的情况，但在总体上病证结合作为中药新药临床试验的一个特点是成立的。

三、中药新药临床试验的难点

1、证的研究

上已述及证的规范化问题至今仍未得到很好的解决，因而证的研究问题就成为中药临床试验中遇到的首要难点。证的规范化问题涉及“证的辨证标准的基本要素与构成”以及“证的量化”等方面，前者与证的纳入标准相关，后者不仅与纳入标准有关，而且与疗前基线可比性及疗效判定都有关。

反观中药新药临床试验，证方面的问题暴露是比较突出的，主要反映在证的诊断标准不严格，证的量化简单、随意，证的疗效判定带入主观色彩等。以慢性乙型肝炎肝纤维化瘀血阻络证而言，其辨证标准中的主症含“胁下痞块”，但在临床试验的治疗前可比性资料中，出现这一症状的受试者在治疗组与对照组中却均分别只占50.8%、52.5%，换言之，近一半的受试者是不出现胁下痞块的，那么将这样的症状列入主症，其合理性就会受到质疑。在症状量化方面，无胁下痞块计为0分（正常），胁下痞块“质软”计为1分（轻），“按之微硬”计为2分（中），“按之较硬，按之不适”计为3分（次重），“按之硬，按之疼痛”计为4分（重）。瘀血阻络证的其他症状、体征的轻重程度亦均被分成0、1、2、3、4分。这种简单的五级计分法显然没有考虑到“胁下痞块”等证的单一要素在整个证中的权重。在临床试验中，疗效观察者要对“按之较硬，按之不适”和“按之硬，按之疼痛”作出精准的判断是困难的，非常容易出现主观判断带来的观察结果的偏倚。

此种主观误差在中药新药临床试验中出现的例子是很多的，下面再举一例。在“糖尿病气阴两虚证评分与血糖水平相关性及其中心差异分析”一文中，作者指出“中医气阴两虚证的证候评分与空腹血糖和餐后2h血糖水平之间的相关性呈现明显的中心差异，或者说这种相关性存在中心效应”。通过分析，作者认为，中心效应与来自各中心纳入样本的不同关系不大，而更有可能的是由于证的量表本身信度的不稳定或者研究者在气阴两虚证评分上的主观测量误差所导致。

中药新药临床试验中出现的证研究方面的问题并不单纯是临床试验设计水平不高或是研究者的诚信问题，还与证的应用基础研究成果对中药新药临床试验的技术支撑不够有关。如果证的应用基础研究没有突破，上述问题难以避免。所幸的是，不少学者已在此方面进行了许多深入的思考与有益的探索，如：由松等探讨了中医症状及证的量化方法，即将100mm标尺法用于中医症状的测量，首次提出把判别分析法得到的Y值概率作为证的诊断（计算机辨证）依据，将传统的定性辨证方法转化为标准化的定量辨证方法。认为中医症状测量的100mm标尺法作为随机对照临床试验的中医症状观察指标，是疗效的参考标准，并首次提出证的Y0前与Y0后之差值作为中医疗效变量和中医疗效判断的主要标准之一。但是，作者也指出了此判别分析方法的局限性，即前提条件是必须有证的诊断金标准或统一标准。陈启光等在流行病学调研获得信息的基础上，以现代医学的病与中医的传统辨证相结合的方法，应用隐变量分析技术中的结构方程模型，进行了证的规范化研究。除了对脑梗死进行分析外，还对更年期综合征、冠心病、高血压病和肺心病等7种病作了研究，结果在区分各病种的证、寻求各证相应的主要指标，以及病和证结合研究、临床辨证等方面都得到了令人鼓舞的成果。左明焕等对非小细胞肺癌患者手术前后中医证的特征进行了研究，该研究对于认识中医原发证的特征不无启迪。刘保延等通过对亚健康中医基本证的调查问卷的信度和效度的研究为中医基本证的调查问卷的制订提供了借鉴。

此外，熊宁宁等提出，在中药新药的临床试验中应设计适应证候，并将适应证候设计视作为中药临床研究设计的特点。适应证候设计包括选择试验药物的效应指标与证的属性指标作为适应证候指标，一般不选择试验药物的非效应指标、疾病非特异性表现作为适应证候的指标，除非该指标是证的属性辨证所必须的。效应指标可予以量化分级，证的属性指标则不再量化。以试验药物对疾病症状的主要效应指标为主症。“适应证候设计”这一提法贴近临床实际，不失为一种可行的“权宜之计”。

2、方法学问题

在中药新药的临床试验中，除外证的问题，还有其他一些方法学问题困扰着研发人员及审评人员，以下略述一二。先看看Ⅱ期临床试验：Ⅱ期临床试验是探索性试验，对于有效成分、有效部位中药新药，与其相关的中医证型是需要在这个阶段进行研究的，通过以药测证而使方证相关。虽然定量分析方剂与证之间的相关性已是一个受关注的问题，但目前还没有合适的研究方法。在剂量的探索方面，复方中药新药的剂量与疗效之间的关系很难找到明显的量效关系，这或许与中药成分的多样而使药物与疗效之间未必存在线性关系有关，但是，应该通过适宜的方法寻找出临床使用剂量的下限，这样才能确保药物的有效性。

其次，再谈谈界值的确定问题。界值的确定是优效性检验、等效性检验或非劣效性检验临床试验方案设计的一个先决、关键的环节。由于中药新药的临床试验较少采用安慰剂对照，加之控制临床试验质量的

严格性尚在逐步加强过程中，因此可信历史数据的获得较为困难，这就使得界值的确定亦变得困难。那么，要克服该困难，除了向化学药借鉴之外，更需要一些新的思路与方法。

3、药物的人体体内过程研究

虽说中药的作用方式常用黑箱理论来解释，但是阐明中药的体内过程，无论是对于加深对中药作用机理的认识，揭示中药的奥秘，还是对于探讨中药与中药间、中药与化学药物间的相互作用都是非常必要的。目前，有效成分中药新药必须进行人体药代动力学研究，改剂型的有效成分新药必须进行生物等效性研究。从申报资料反馈的情况看，即便是有效成分，其人体药代动力学研究与生物等效性研究的难度仍是相当大的。以人参皂苷Rg3和灯盏花素为例，两者均属于前体药物，口服后在肠道或体内进行代谢后的产物才是其主要的药效物质，因此，如果仅盯着原形药物，就会被其“蒙住眼睛”而束手无策。由于中药化学成分的复杂性和多样性，机体状态的不可预测性，给治疗的物质基础研究带来许多问题，对纯化学来源的药物可以分析的方法，还是难以认识中药作用的物质基础。

结语

从以上分析不难看出，中成药的创新有赖于方法学的长足进步。没有方法学的突破，很难有高水平中药新药的研制成功。目前的中药新药临床试验方法在总体上是符合中成药的自身特点的，病证结合的模式应该坚持，但现有方法离高水平中药新药的研究要求还有较大的距离，科学、合理的中药新药临床试验方法有待继续探索。

天之力点评

“病证结合”是中药新药临床试验最为显著的特点，中药新药临床在“证的研究”、“方法学问题”和“药物的人体体内过程研究”等方面的工作目前都还存在这样或那样的难点。但是，中药新药临床采用“世界语言”进行临床研究的方向不会改变。

本文摘自《中国中西医结合杂志》2007年7月第27卷第7期

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