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【高清电子版本】毒理学安全性评价标准操作规程指南（上、下册); N7 V& S4 G2 `7 o; Q
6 _+ e+ B! R# a
内容简介- [7 l- i Z S! L4 ~/ }3 n1 R' K
6 F6 D O( U) T1 `+ F* z3 B& c) A
! {. C- s/ p$ c6 m# @+ V, n良好的实验室管理规范是包括试验设计、实施、查验、记录、归档保存和报告等组织过程和条件的一种质量体系。国际上将GLP原则应用于药品、杀虫剂、化妆品、兽药以及食品、饲料添加剂和工业用化学品的毒理学安全性评价，决定产品能否进入市场或阐明安全使用条件，制定相关法律、法规、标准和条理，作为国家行政监督执法的依据。标准操作规程是GLP精神的具体贯彻，也是GLP的核心；SOP的建立可以尽可能的减少不同国家间、不同地区间、不同实验室间、不同操作人之间、不同时间之间的试验误差。9 y; ?4 X" J: v7 v. Q* J" r
目录+ ~8 c. ^, b" h0 w4 n
1 \. g% x c/ G+ A# Z 1 G7 n) ]( l& q3 U
第一篇 总论... 1! t& F4 g1 S. [6 n
第一章 药物安全性评价与GLP. 1' j# l! G( ~; U, D; k
第一节 GLP的历史... 1/ L: @7 \% w5 Z
第二节 GLP内容... 4+ i! Y& R3 E2 d$ A) Y5 I
第三节 GLP的实施步骤... 19
" b9 l+ Z; R; w9 w# b0 ^) D* {7 ]第二章 如何编写SOPs. 25
' D9 ?$ Q w0 ~% P第一节 绪论... 25
; U7 i0 K( T* G9 y% ^第二节 编写SOPs的程序... 28
8 d! X6 t v, [/ x' `! @5 B% D第三节 SOPs的一般格式... 30
- I: C; u7 K! {3 u) T( F# D第四节 SOPs的类型... 30+ L p& [: i' M' T0 y
第五节 SOPs的管理... 32
: N" |9 C; v5 A# j3 o- ~第六节 SOPs范例... 32: @) Q4 ^ w8 j$ h" |$ ^6 J& [8 B
第三章 药物非临床安全性评价... 42( f$ h+ v' ? O
第一节 概述... 42
7 k+ Q- G4 d9 z5 A r# {第二节 药物安全性评价的法规依据... 44# a( Q# P) a. i( a a" r
第三节 药物安全性评价规范性文件（强制执行性文件）... 47
( n2 p6 A6 B1 |8 d) X7 E第四节 药物安全性评价工作的指导原则（建议性文件）... 48
7 _/ g7 }* ?) I0 D# M( q$ ^/ I第五节 对实验动物的要求... 50
/ X2 W, h6 S+ q1 \第六节 对供试品的要求... 52
" S3 f6 s$ K L! G* V第七节 药物安全性评价的基本内容... 52
' o& i( Z2 v0 R F2 h6 g% c" Q* N+ \第八节 在GLP条件下进行毒理学安全性试验需要进行的项目... 57- ]$ ~; G* V+ X2 q I( X6 B
第四章 人用药品注册技术要求的国际协调会议... 60
! ?% y) C% b( G5 ~, K& N2 ? [, L: o第一节 ICH指导方针的建立和执行步骤... 60
% T/ m( F/ C! M( H$ W第二节 单剂量毒性试验指导原则（ICH S4）... 61$ t) G: a- t7 O' h9 a
第三节 重复给药毒性试验（ICH S4，M3）... 61
O8 T; Q+ R( W$ C n第四节 医药品生殖毒性检测指导原则（ICH S5A及ICH S5B）... 63
. j; |2 G/ ?7 L* g) s2 C+ J第五节 遗传毒性试验（ICH S2A）... 64
^/ g/ g8 m/ N) f. n# t6 j' y第六节 致癌研究的指导原则... 66. Q; o/ J3 R3 I0 i; p' j; x& v6 \+ Z
第七节 ICH生物技术来源药物临床前安全性评价（ICH S6）... 68
* Q5 [* Y5 U8 B/ V5 o4 \第八节 增加的安全性问题和指导原则... 69
+ @* s9 \, Z) z( M3 H第九节 ICH S2（R1）人用药物遗传毒性实验和 数据评价的指导原则... 728 h1 l2 ]; Q% B, t
第二篇 实验动物... 79
/ _: J5 ^; N. m' ]% m {第五章 实验动物与动物实验... 79
2 s B) V; t8 {- X第一节 概论... 79
( K( M. ~$ z9 j* A% c) m+ ?第二节 实验动物和毒理学安全性评价... 98+ w, Y- z: N- u' Z2 q) L: ^/ w
第三节 影响动物实验的因素... 98
7 h) o' u/ b( n. W第四节 动物饲养... 105
- d# k, @* |* O/ q+ G第六章 动物管理组织机构及人员职责... 1145 k+ ]3 H9 H8 X
第一节 动物管理和使用人员的职责及资质... 1143 k/ |, G5 g( I, K7 L
第二节 动物饲养设施及管理职员... 114- z2 M4 v* |8 ]( ^: M, t4 ^2 H
第三节 从事动物研究职员教育培训项目（美国）... 1182 @' T; J" c0 K8 E
第四节 美国实验动物协会动物饲养管理技术员教育项目... 119' p# V! F: I5 [3 `% G; O: |' f' ^
第五节 欧洲实验动物协会联合会推荐的从事动物工作人员的教育和培训... 126
" @% x U9 U# K. {* W, Z1 b第六节 GLP体系下的培训... 142
. _4 _3 V2 s" m0 r; z9 H1 c第七章 机构动物管理和使用委员会及其职能... 1474 w+ J) B5 A3 {6 Q* E
第一节 机构动物管理和使用委员会... 147) K5 C: G1 Q0 {6 @
第二节 IACUC动物研究方案申请及审查实例... 1500 R" ]) f8 ~8 U! c9 w
第三节 动物处理不当和不符合动物管理和应用要求的处理程序... 163
" v o( C+ i. `! M9 x0 R# O第四节 IACUC相关SOPs. 165
8 t: ?, d2 r3 [- B$ T2 Z第八章 职业健康与人员安全... 169/ k; f! o! ]! D/ p
第一节 国家法规《实验室生物安全通用要求》... 169
" O7 o% h, t$ m$ E- \第二节 职业卫生与安全性及职员培训... 170: r% F E2 c/ j* k+ M/ A6 J
第三节 具有危险性药物的动物实验... 1767 W& V9 X8 Q4 r8 `, D
第四节 具体标准操作规程... 178
o6 t4 C1 b5 L5 A% F4 i+ B* |第九章 兽医学管理——健康监测与疾病... 189
# w& b) N" B! _9 J+ W( l0 g( e- F第一节 兽医师与动物兽医学护理和管理... 189
( D1 N5 h7 ] l* R# t8 Y第二节 动物兽医管理——实验动物购买、运输、接收与检疫... 1906 Y% E3 t( O9 `
第三节 动物健康监测... 199
$ [3 F0 o( @/ }1 C- w第四节 动物兽医学管理——麻醉、止痛、手术与安乐死... 210
0 k9 W4 R' _1 F$ v( l5 n7 w0 R1 @第五节 长时间固定动物的策略... 218
; ]: O4 p( o) F- [+ w5 J" R* d第六节 采血... 219: |( B& B1 J# n, L
第七节 药品管理及麻醉药品管制（管制药品）... 2218 z" k+ Q# T& N$ g6 P" U/ A) s
第八节 人畜共患疾病及其防治... 222+ v/ u5 ?; H4 T/ }% V1 \ X
第十章 实验动物饲养环境管理及监测... 225# E y+ L# O8 E4 g- x/ u% H
第一节 实验动物饲养环境的管理与监测... 225
4 s5 Y( W4 X+ p T/ @# u4 D z第二节 动物饲养管理的一些特殊要求... 250; I- W' @+ f& r2 C* d/ T& x+ b
第三节 啮齿类动物饲养管理和使用的程序... 255) z% a+ z4 _) U/ k8 k
第十一章 符合GLP原则的小鼠和大鼠实验... 258
. d& j; G1 M5 Q3 }第一节 小鼠和大鼠的兽医学护理与管理... 2586 h* _8 t$ _& c2 [# \3 Y) C! f
第二节 啮齿类动物饲养管理... 275' ~" J: ]$ I0 i( y+ q/ O& _) Z" _3 Q" X) p$ g
第三节 啮齿类动物给药方法... 281
7 {; r* y4 e: a- Y第四节 采血，采尿，采集粪便和骨髓等样品... 287
+ G5 d; ?, N* p第五节 各种指标检查... 292: l% _. ]# t* u" W6 B6 Q4 A/ y
第六节 大鼠/小鼠剖检程序... 295& v/ I! [9 Y9 G( b: F
第十二章 放射性供试品的动物实验问题... 300+ W4 r/ _" p- N3 S0 O! [* q, ?. w
第一节 概述... 300# `# i4 d, m: v5 B4 d" f1 L2 g3 [
第二节 放射性物质的接收储存废弃物处理... 3026 i/ X8 `( [5 m/ f" t
第三节 放射性物质动物实验相关标准操作规程... 307
, r7 d- p: R' W; C" Z5 d5 L第十三章 生物制剂及感染性的动物实验问题... 324
v+ F, O9 G7 `3 j第一节 生物制剂及感染制剂动物试验的管理规定... 324
- L0 R/ L( S# F8 B! l, [第二节 动物感染实验使用规范... 325* C6 e9 b6 g: N8 _1 c, X: u
第三节 生物材料动物实验申请... 3315 ]0 }& k2 F- g7 K* ^
第十四章 有害物质（剧毒、致癌、致畸、致突变物质）的动物实验问题... 341$ J3 l3 M. K4 q) j( o( A% C
第一节 实验室生物安全通用要求... 341. {9 Y) q8 y: \2 `8 r7 D$ `9 b! b
第二节 有害化学物质安全性评价中的安全问题... 341
+ M: L1 e' y& ^3 M, ?第十五章 符合GLP原则的非人灵长类动物实验... 345; [% x4 l: d2 p2 `' O ]; S
第一节 猴的饲养管理... 345
% w8 p# B6 k$ ]8 t8 P第二节 灵长类的饲养管理程序... 369
$ d' U! J6 ?8 j第三节 非人灵长类动物实验室的准备程序... 370" m' J$ I, `' {7 j8 e; R2 D2 y% l
第四节 非人灵长类动物的接收和检疫... 3714 t0 `% ^ e: r, }1 }
第五节 灵长类动物的饲养环境... 377$ Q/ I. X+ A( c' ^
第六节 灵长类动物的饲养管理程序... 383
- i, Y8 q" ~( e) u第七节 灵长类动物的操作和观察程序... 385
" ^; K9 r& f2 p% |: F5 y第八节 非人灵长类动物的给药程序... 396
, s! U) o1 n! N1 J第九节 灵长类动物生物样本的采集... 401
' m. }$ i8 I: u4 {9 P9 }第十节 死亡灵长类动物的处理程序... 403% N) t& G6 n+ i% d" \, s
第十一节 非人灵长类动物职业危害及防护程序... 405
3 }, O2 O" i# `- f第十六章 符合GLP原则的家兔毒性实验... 408
; C; J' e) c, \0 y8 y- T第一节 家兔的兽医学管理——接收和检疫... 408
5 J; ?! E9 M' u2 ^# ^, _7 t% x第二节 家兔的饲养和管理程序... 414 X. |: ?& t1 P. z/ f( F7 ~
第三节 家兔的操作程序... 4202 S4 c: I* b9 d$ J! Z
第四节 家兔的临床体征观察程序... 424! @1 w# I w# E1 g
第五节 家兔生物样品采集程序... 427- P- M; M ?/ N" d
第六节 家兔饲养管理主要记录... 4300 f: d( E- |" K: |- N1 h& r
第十七章 符合GLP原则的犬的毒性实验... 431
1 |6 C. F5 p' t1 Z第一节 在GLP条件下进行犬实验的概述... 431. u) W0 Q C# z$ K: S* x- h
第二节 犬的订购、接收和检疫的标准操作程序... 436
$ L. b; x) c& n/ W# x4 l) ?; u. z第三节 犬的饲养和管理... 444# o" u/ r6 o8 F+ ?, N
第四节 犬临床指标的检测与观察... 454
3 G- Z! E! ^6 C ]2 \9 E3 C' j第五节 犬的给药程序... 463
6 f5 L' F6 U; h% D X( g7 p" T第六节 犬生物样本的采集程序... 470
7 N7 x! S5 U, M2 \; b/ A2 X第十八章 符合GLP原则的豚鼠和仓鼠的毒理学试验... 4734 ?: D7 \* [* ?; n) h+ f* d
第一节 豚鼠的兽医学管理——购买、接收和检疫程序... 4731 f2 [7 F1 K5 D
第二节 豚鼠饲养管理及给药程序... 474* L/ C9 u. k( N
第十九章 毒理学安全性评价所用专业术语汇编... 4789 |9 U) j n9 W% N4 _7 d) k7 U
第一节 动物体征的标准化定义和观察方法... 4784 O) v. u; [" s
第二节 哺乳动物发育异常观察指标及应用术语... 496
* @9 F* ?( ~+ e) ~2 u X. y第三节 致癌物试验相关的术语表... 504& o& S; X& G* I$ _+ I' t4 g0 e$ Y
第四节 遗传毒性试验相关术语表... 5082 V7 v" l8 N/ P+ C0 r6 K& ?
第五节 眼睛毒理学相关术语表... 508. [; D' E) j8 U! i5 L3 \! [
第三篇 病理学在安全性评价中的应用... 512
! w/ W+ P$ H% b+ y' _7 z: @第二十章 毒理病理学操作规范概论... 512: v* v( S. Q3 c& x; q
第一节 毒理病理学概述... 512: j' k; s6 P/ w5 a: D9 q
第二节 病理学原始数据... 518" O/ H" q/ P6 s/ o. s/ b! b5 I/ l
第三节 组织病理学评价... 5204 ]/ O/ a+ G. Q! ~* \
第四节 病理学图像数据的评价... 526
4 L) y( _/ m4 R b第五节 病理学数据库和毒理基因组学研究的质量评价... 530! x( Q$ [$ a0 x; Q! V; p
第二十一章 毒理病理学技术... 534
( P. h! Z$ d7 A ~+ f6 z4 S第一节 现代影像学技术在毒理病理学中的运用... 5342 m- C! v. X8 C: J) h
第二节 数字显微成像技术在毒性病理学中的新应用... 539, R7 L4 X8 N5 N* K1 I
第三节 非肿瘤性病变的定性与定量... 543
3 U1 G! V- @" w第四节 免疫组织化学技术... 547
1 A1 E' i' c* K, H8 _) i" g3 I第五节 原位杂交技术... 5514 x7 D5 Z/ J/ U/ h( m
第六节 原位PCR技术及其在病理学中的应用... 5561 L% S1 C; t- [5 z% l
第七节 形态计量学与图像分析仪在毒理病理学中的应用... 560
" g/ v- H, [, p; a: L6 [第八节 激光扫描共聚焦显微技术及在毒理病理学上的应用... 574" L) p& ]5 e6 s5 u
第九节 凋亡检测的常用方法及优缺点... 577
5 H. f- M, v( X1 O# Z第二十二章 毒理病理学基本操作... 584
1 f9 ~8 V+ V8 V3 D第一节 病理组织处理流程... 584
+ P. t U" g3 K( l7 ?* P& l. M第二节 动物的尸体解剖程序... 5870 G# z* e. @6 _: ]/ [" \! j
第三节 各类动物的初步解剖和外部检查程序... 591
0 \- e1 W4 k7 S9 f第四节 大鼠吸入毒性试验的病理检查程序... 608
4 U& ~1 l" `. C7 y8 [第五节 湿组织修块... 6093 f, T5 A$ p" d( h
第六节 STP大鼠和小鼠器官取材和修块操作规范... 612
& F% @, b# e1 |- U9 ?第七节 组织固定、脱水、包埋程序... 622
( }: J; Y0 G0 j( L第八节 组织包埋... 624
) F* t+ g# y( q( z( [2 F& g第九节 组织蜡块的修整和切片... 627
1 Q; T# @- Z I* ^6 T* h7 h1 b第十节 切片的染色和封裱... 628
) r* E- v" B. z }$ E第十一节 切片的质量控制和标签... 629
7 P1 X+ B @3 _第十二节 连续切片... 630
Q/ @% D* Z9 Z9 U第十三节 二次包埋程序... 630- ?5 j- Q8 P6 h1 y/ w5 V1 k& a- e" S
第十四节 骨组织脱钙程序... 631
# W/ D% A, S8 x6 j, `0 K第十五节 特殊染色技术程序... 632/ N2 i M& {4 \& n$ y8 x
第十六节 尸体解剖时血涂片的制备... 632
6 v6 W) }% i% P& j: @* |- D% T" Y第十七节 用甲醛蒸汽的快速固定... 633
) U6 s# K9 m8 A9 z: Z0 O8 P1 e L第十八节 病理组织切片读片程序... 6330 T2 j! X' q/ |7 F' q
第十九节 啮齿类动物呼吸道组织病理学评价标准... 634
6 `+ ^: D1 v/ Y. y' B0 j第二十节 组织病理学传递单... 635; }* j9 W+ G( F6 f5 o
第二十一节 组织病理实验室单个动物组织学记录... 6366 _5 z# `* h. S# x. K$ g1 e8 h
第二十二节 病理资料的存档... 6364 Z0 l% |$ U% V9 V- U6 r
第二十三节 冷冻切片机的使用和维护... 642
. }! p5 o4 b' e# c0 c) {第二十三章 毒理病理学新技术基本操作... 644
" [; }: A# `$ U9 ^7 J第一节 电镜样品准备的标准操作程序... 644; @- T( p2 U. a
第二节 免疫组织化学基本操作... 649
6 B0 U$ ~% l' x: s+ A# e' }, }第三节 原位杂交基本操作... 666
, L8 K( O. m- @6 G3 o第四节 原位PCR操作程序... 688, m# j( y( }) ?) b" {) q
第五节 形态学技术检测细胞凋亡基本操作... 6929 X# c: ]9 ]8 B X& V
第二十四章 临床病理学检验概述... 697: d; ^1 H0 M/ {5 e" d1 [3 ^
第一节 国际毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检测指标... 697
/ l0 V4 a$ o& V" s第二节 毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检验间隔... 6981 B* Z# t6 t+ l0 R
第三节 临床病理学指标改变的意义... 700
9 S$ L5 C4 B0 M- z7 y0 r; k第四节 血液学检测问题... 702$ ^: @3 J! \1 z( z8 ?; d8 T
第五节 血液生物化学检查... 706
* r- j, l: T. @/ p1 c; h0 L第六节 尿液分析相关的问题... 711
- G: u( {+ h6 _5 o/ S第七节 数据的解释... 713, F( G; H& i, @7 k- {# ^* l1 d/ e
第八节 样品的采集和标识程序... 719
1 n: A, R4 o8 C9 s& v第九节 遗传分析小鼠的组织采集... 720) `$ E* K7 j' q2 b1 r/ e
第十节 临床实验室样品的检验... 721
e+ w$ p3 G6 t$ Q第二十五章 临床病理学检测标准操作程序... 722
$ E5 R3 l% d$ g第一节 血液学检测的血液标本... 722
: n0 g+ F3 z' }9 O第二节 临床化学... 729
# `0 A- ~" E/ C7 n+ u$ o, ]/ L第二十六章 骨髓细胞评价... 740
3 t9 M- V6 i" {8 C& d第一节 骨髓造血与血液毒理学... 740
5 F3 U! `$ R$ B. z+ H& R第二节 大鼠与小鼠骨髓检查标准操作程序... 7401 ]* s9 Z8 p1 O; Z8 J0 R& u; L6 c
第三节 犬骨髓的检查程序... 746
$ n( l( }5 T T% [6 j( H第四篇 符合GLP原则的遗传毒理学试验... 749 v: U' D8 H- f& v3 m
第二十七章 遗传毒理学试验概述... 749! R6 _* ^9 b- M8 ?) f; `
第一节 遗传毒理学评价... 749
# f: l: W( g" k: m第二节 遗传毒理学试验原则... 754
+ G, Q& B0 q. l第三节 OECD GLP原则在体外实验中的应用简介... 7568 T1 g6 g. m0 |1 o
第四节 遗传毒理学试验的生物安全及防护问题... 760& d! p5 o" _1 q i0 D
第二十八章 体外遗传毒性试验通用标准操作程序... 762
! |+ ~+ w. o" x% @: J& }第一节 体外致突变试验的操作与安全性规程... 762/ b; l" p2 |: r U
第二节 体外毒理学试验供试品处理、称重和处置... 764
: w/ U8 W( p# X: [/ F* v第三节 体外毒理学试验放射性供试品的储存、操作和管理... 766# D3 j) h0 x" @" n* |! p
第四节 微生物材料的贮存、操作和处理... 766
7 M' f z5 f: T3 ]: t4 n第五节 组织培养材料的贮存、操作和处理... 767$ j4 H+ p9 f3 ]5 J2 }5 @( s p
第六节 生物安全柜的使用... 769/ k; |7 E, Q( o' u1 x; C' w. v
第七节 高压灭菌器及灭菌锅的使用... 770
& p, O, t- O6 }/ a2 G第八节 菌落计数仪的校正和使用... 771
! q) h; [ o! S9 C6 r- c1 A第九节 体外毒理学试验结果的记录及归档... 771& l- v) D" o! B( p
第十节 培养基和玻璃器皿的灭菌... 772
* M6 A4 b8 m& _1 p第十一节 肝匀浆和S9混合物的制备... 773
$ e, z- z2 L3 m' K. K第十二节 肝S9制剂质量控制试验... 777
& I! ^, N' u$ V) {4 {4 R第十三节 组织培养细胞的培养液的制备、质量控制和贮存... 782
: F/ M% R7 f s* b7 K+ H" _- e6 {第二十九章 Ames试验相关的标准操作程序... 786+ R5 `" [) R. n z4 G0 x( c
第一节 Ames标准试验程序... 786
3 Z; ^2 R$ K! F% e第二节 试验菌株的维护和保存... 796+ A& @# d! m. a7 A+ b) y
第三节 Ames试验指示菌株的特性鉴定程序... 799
. A, Q. O- g8 ^5 }, u7 T第四节 Ames试验质量控制... 8025 O6 Y0 O l( P/ m
第五节 Ames试验菌落计数及其评价... 803
% d4 f! Q4 i/ ]第六节 Ames 试验试剂的配制及储存... 810
! ]3 a! _+ g b第七节 Ames试验方案、报告、QAU审查... 828; A6 U) C6 a6 I) b, s) M1 J
第三十章 使用大肠杆菌作为指示菌的致突变试验... 840
$ _, Z- E) {8 y2 r1 s% o9 K! h3 b第一节 简介... 840' r; Z) l* z: I8 E9 N
第二节 大肠杆菌TRP回复突变试验... 8405 z3 p: g* k0 q3 _ `. ~ H
第三节 大肠杆菌DNA修复试验... 844; q* A4 M2 S5 B( y
第四节 大肠杆菌TRP回复试验培养液制备、质量控制和贮藏... 846- x- O( @) [& T" {! K7 ]
第五节 大肠杆菌DNA修复试验培养液的制备、质量控制和贮存... 8480 s# _$ j b7 z, z/ t
第三十一章 酵母菌基因突变试验... 851
4 U B! i3 s3 W( |! C/ ~. P3 v第一节 酵母菌D5重组试验及结果分析... 851
' O0 U+ H' [$ A2 m( Z第二节 酵母菌D5的质量控制、维持和贮存... 8532 e3 h% N) x3 g3 p
第三节 酵母菌D5的有丝分裂重组试验... 854* ~ B4 Z; v* |! w8 y; j3 H
第四节 酵母菌D5重组试验中培养液的制备、质量控制和贮藏... 855
4 e, ^/ w6 }6 e1 N0 d, M第三十二章 符合GLP原则的微核试验技术... 858 ^1 o. A% o8 i( {- o% t. z5 N
第一节 啮齿类动物体内骨髓细胞微核试验程序... 858' V$ G8 Z1 l) p! m
第二节 体外细胞微核试验... 859
9 j( ~4 ]! V/ A& r" _1 N$ P9 G第三节 微核试验的标准操作规程... 864
8 H+ e; y L f4 B第四节 微核试验的试验方案、报告及审核... 865
, V x# F2 W3 U& C! o第三十三章 符合GLP原则的染色体畸变试验... 875
- A$ r1 e7 v _9 E, C第一节 体内染色体畸变实验方法学... 8754 ?1 @8 D% D) J9 ~1 P
第二节 体外染色体畸变试验程序... 878
: j9 v. q+ @, {第三节 体内外染色体畸变试验常用程序... 888 V5 T0 o! j; z3 M2 o% Q, e
第四节 体外细胞遗传学代谢活化系统的应用... 908/ z! c8 v( y+ ]5 A4 T0 R; ~
第五节 染色体畸变试验方案和报告的起草及审查... 912
- K8 ~4 O* d3 ?& m) C7 }6 M第三十四章 DNA的损伤与修复检测——彗星试验及UDS试验... 924! R4 w- n( B% k4 \1 J
第一节 DNA损伤的检验——彗星试验程序... 9246 J; ^4 Z/ I3 `; r! A" C7 R
第二节 应用程序外DNA合成（UDS）试验检测大鼠肝细胞DNA修复... 926% T, ]. x! l5 L# ^# W
第三节 人细胞DNA修复试验... 930
7 Y+ S! f2 Y& V第四节 用[H]—脱氧尿苷分析DNA修复试验... 932
% e9 I- p' I2 \ K M5 a2 U第五节 放射自显影DNA修复实验... 933
% D3 q- k5 [0 J) K. _ [' ^第六节 与UDS相关SOP. 934* e9 |/ w$ H! |6 y/ D. B! ~
第七节 UDS实验试剂配制... 955
4 }4 B) _. O# d; e5 \第三十五章 哺乳动物细胞基因突变试验标准操作程序... 971
0 S* Z% p( v) A- @5 P第一节 哺乳动物细胞致突变试验概述... 971
+ K8 x, y- {' }" J& i! U8 R v第二节 L5178Y小鼠淋巴瘤TK基因正向突变试验... 973+ g1 T# X q2 e
第三节 L5178Y/TK小鼠淋巴瘤试验方案的起草... 1001
8 a( Z% ]: y7 Z' c. B1 X! J第四节 V79和V79衍生HPRT-/GPT+ G12细胞致突变试验... 1004* v1 A9 r$ {3 X# R" I! a) B
第五节 CHO HGPRT 正向突变试验方案... 10079 p' T+ x3 {6 ?4 O( {; \
第三十六章 细胞转化试验方法学... 10135 ^5 V8 U6 F2 l8 a# A
第一节 叙利亚地鼠胚胎细胞体外恶性转化试验... 1013
% G1 l# p. X1 j0 X7 Z8 O1 N9 v/ U6 F* m第二节 BHK（幼年地鼠肾细胞）细胞转化试验... 1016
; K- A; Z+ Q8 Y/ ?第三节 实验瓶皿的气体调节和维持... 1017, Q6 z7 J$ C0 x: K0 }" l x
第四节 琼脂糖中克隆生长情况的计算... 1018
' W& v- M" x& }" D: h: @第五节 细胞转化数据的评价... 10192 _7 { p' ~* F; H# Q
第六节 细胞转化试验标准操作规程实例... 10209 g2 J# B T. }- ~ T/ W
第七节 细胞转化试验试剂配制... 1032
$ C: S5 ^; `9 m第五篇 在GLP条件下的生殖毒理学性试验方法学... 1* F7 q( m$ t. G5 O, M
第三十七章 生殖毒理学性试验概述... 1
* @; @1 D" R% w0 {: v0 ]第一节 生殖毒理学试验方法学进展... 13 u0 E6 L- c# k- A+ ]
第二节 GLP要求... 3+ K9 _* K' r/ I2 v% o
第三节 ICH推荐的研究方案—— 联合研究... 3 h: r/ v5 F \
第四节 方法学问题... 6. q( H ?: G; v+ q! Y# @+ Y- I
第三十八章 符合GLP法规的生殖毒理学方法... 13, t4 h* z5 t: D3 K
第一节 啮齿类产前发育毒性体内评估... 13. Q) M! k Y( k
第二节 体外致畸试验——中面部组织和继发腭的器官培养... 26
/ f$ {# t, i- w- e! Y第三节 雄性生殖毒理学体内模型... 33
& b; \0 f, E0 S& n p! j第四节 啮齿类交配指导原则... 40
5 I! H# D$ X; Y/ g! |第五节 雄性生殖系统组织病理学技术... 45
" Q2 ~* R, _ {2 w第六节 睾丸精子头计数程序... 54; B! g2 k' `# v4 s
第七节 体外致畸研究中大鼠胚胎的培养... 58
) M2 B% }; T, N第八节 致畸试验操作程序—— 大鼠... 65
, j& l0 A/ a0 D% G, B# g6 k第九节 致畸试验操作程序——兔子... 68
. C p5 }0 Y& o$ _+ @. T) h+ U V第十节 剔除胎鼠和胎兔内脏进行骨骼检查程序... 71# c. l( i2 V f& E: _$ L
第十一节 对胎兔和胎鼠进行茜素染色... 72
) d" x9 G8 M, |& u4 m第十二节 胎兔和胎鼠的骨骼检查程序... 74
F/ j6 ^ b C5 c# ^; ^第十三节 Bouin’s液固定胎鼠的观察程序... 752 g. Y2 f& s9 b
第十四节 Bouin’s液固定胎兔的观察程序... 76
7 ]! V/ ~% \4 y8 p第十五节 大（小）鼠显性致死试验程序... 77
+ ~0 c' d+ K: }) V7 C% d( S第十六节 大小鼠一代繁殖试验程序... 796 \1 R8 X# F, z$ J, Z& V) z0 t
第十七节 啮齿类胎儿的形态学和行为学观察程序... 80 g/ L3 e6 ^" F
第十八节 阴道涂片以判定是否交配成功程序... 83% \: D* x$ j/ x2 ^9 l
第十九节 繁殖试验：生产和泌乳... 83, K2 f0 i: K1 d2 J' D/ h* g# y
第二十节 胎儿性别辨别与称重（啮齿类）程序... 84" o1 w8 p2 `) M6 j: k% L( Q' ~
第二十一节 胎儿的断奶、随机分组、编号及处理（啮齿类）程序... 85
& d" [" x* v$ t! J. X3 k第二十二节 阴道涂片确定动情周期——大鼠... 868 V; A( C! ^/ I- _# P" U$ L
第三十九章 生殖毒理学试验质量控制与审查... 87
9 e7 _6 `% r% ?8 B. B' V第一节 简介... 87- B" o) q! N# F, Q# H- u8 p! C& F7 v1 m
第二节 发育和生殖毒性试验的质量保证... 87
+ C9 w2 k$ R# M& d. _第三节 质量关注和质量控制措施... 92
; A4 k2 A. |+ `( C; ]5 _7 o0 V第四节 结论... 95
. C" C% i3 |1 X& K* E7 ]第五节 生殖和发育毒理学研究的审查——实例... 96& I' r |2 k: J7 Z8 _9 }
第四十章 生殖发育毒理学术语... 105
- D0 d0 g+ a8 p4 ^- |( y第六篇 体外细胞毒理学................................................................................................... 117/ O: t0 [7 @. P
第四十一章 体外毒理学在药物安全性评价中的应用简介... 117/ o* ^) E0 M. Q$ j! T$ p
第一节 概述... 117
( h% a9 K& u. a7 v& ]第二节 体外试验的证实程序... 118 g k& {$ i5 c3 V, J
第三节 体外试验加入管理要求中的程序... 1191 T1 _; k, F( U( g0 p
第四节 体外试验被考虑接受的领域... 1198 q, p8 i7 a% ^# {3 K
第五节 对于医学产品临床前开发的一般指导... 1208 p8 C; v7 j5 T# ~2 a+ ` {
第六节 欧洲替代方法证实中心... 120
7 E3 t4 b( [' B/ t第七节 体外毒理学实验的优缺点比较... 1201 y: g. p% I; d" Z# v% U8 A
第八节 人体肝组织培养材料在代谢、毒理学研究中的应用... 121$ H d1 e3 |1 n f
第九节 研究肾脏毒性体外模型的进展... 123
, b8 C7 a$ o' C- y$ `第十节 心血管细胞培养技术在药理、毒理学中的应用... 126
% c) q) d, V4 {! z0 E5 _第十一节 肝细胞制备实例—实验动物原位灌流分离完整肝细胞... 128
: q2 P2 ]3 R0 ^! I$ {- k第十二节 肝细胞制备——切除肝脏的灌流... 131
( w/ V1 {) s" Y+ J- m第十三节 肝细胞冻存... 1324 Q# }! ^4 @/ F; s2 U; e
第十四节 肝细胞培养在药物安全性评价中的应用... 133
; u! j1 C# p& ?/ }1 l7 u第四十二章 哺乳动物细胞组织培养技术... 134
- a. z$ r0 l( d1 V# B- b第一节 概述... 134
/ z6 P) q2 L) v) _% E* D" q9 D% `第二节 无菌技术... 134
! ` r% G% @" e. B第三节 单层细胞的胰酶消化和传代程序... 137
, l2 i* ~! g' Q第四节 悬浮培养基中细胞的传代程序... 1384 a, L c, ]9 |/ M* x x6 _1 ?# B
第五节 在单层培养基中生长的人体细胞的冻存程序... 139
! E% x$ T5 \ o! F# X0 |第六节 悬浮培养基中生长细胞的冻存程序... 140
2 v6 x. W. @( [ a第七节 冻存细胞的解冻和复苏程序... 140
3 c$ H' B) F' G; O第八节 细胞计数及存活率测定程序... 1416 Z2 a& J6 z S1 {7 W" ~9 K
第九节 支持试验程序... 1424 }: ~# v, f$ Q! [+ p
第十节 评论... 144
& E8 j; h! m5 g, N第四十三章 检测细胞毒性的体外方法... 146- U! r; \" u; w, ], |* U, ]
第一节 细胞毒性试验总则... 146
- U3 a$ U( a! [5 J9 H# u' j& K第二节 细胞存活率测定标准操作程序... 1474 w/ D% L' B) H2 u1 u! q$ l
第三节 检测细胞毒性的试剂和溶液... 157. n' W3 `7 p0 t( |- ^
第四节 评论... 158+ o9 ], L' i& w8 R, R6 u0 L" [- V# L
第五节 细胞毒性试验SOP实例... 165
$ L9 J3 Y. I8 k+ J第六节 细胞毒性试验基本操作规程... 167
2 i3 Y3 k+ G3 }0 z; E% z第七篇 毒理统计学.......................................................................................................... 1771 g( h6 J7 T2 l5 C, @1 v
第四十四章 统计学在毒理学安全性评价中的应用... 1771 ^5 E5 d" J& U/ Q: e
第一节 前言... 177
, C9 a* [" F5 V0 K" X- ~9 c第二节 选择统计学方法的原则... 178
' N N0 C. X2 b, l. j1 O5 y5 ^第三节 假设检验：单因素参数检验... 181
" \, Z9 I% v4 _- c" o" u& | b第四节 分类和分级资料的假设检验... 194: T# ]9 A3 H, l0 {
第五节 在毒理学中数据分析的应用... 202
( s, E6 J+ B+ l4 q第六节 综合评价实验结果的统计学意义和生物学意义... 206
6 e/ i8 @: u0 Y, S$ {第四十五章 毒理学安全性评价中毒理统计学问题... 207
2 d6 j/ a! G3 _" l第一节 毒理统计学中的常见文体及术语... 207* |+ L% n- E: ]$ t s1 R. R% v8 W9 _
第二节 常用统计学问题... 212% U' z/ l" N3 w0 |* }5 C
第四十六章 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240* y* i8 A0 u* b) t, q1 c
第一节 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240
" ?. j0 ? r5 |; ?7 G3 V. r! Z$ A第二节 啮齿类动物致癌试验统计学分析... 250
' {2 V/ D2 {# t1 K/ ^* _& @" X8 Q第八篇 符合GLP原则的供试品管理... 254
3 F q+ h3 J) R- W% G0 \5 X9 J! |第四十七章 在GLP原则下供试品与对照品的管理... 254+ \" i6 J" M* w J3 Z. ^# Q1 y
第一节 供试品管理的概述... 2547 H: f( M& }1 A5 @; H& D' i
第二节 供试品管理标准操作程序模版... 259! b, d; f+ ?% t4 b
第九篇 符合GLP原则的仪器设备管理... 273+ m, t6 _, d" r5 I
第四十八章 符合GLP原则的仪器设备管理总论... 273
* h" N+ e% J, d- z" _+ V" i4 A1 L第一节 仪器设备管理的GLP要求... 273
+ _+ G2 L3 M- D4 c4 L) [( o( H7 f2 @0 ]第二节 仪器设备管理校准与维护的SOP 的起草指导... 277
" \. ?/ c* H0 Q- P& V第三节 仪器校准与维护的SOP. 279% Z1 c8 A* Q# c( I3 q9 l& N
第四节 仪器校准与维护的SOP-SOP开发的流程图... 2825 E0 i, V1 s/ t
第五节 仪器校准与维护的SOP-SOP撰写的细节部署... 285 m- I# |8 ^" k2 o$ ?
第四十九章 计算机的安全与管理... 288
+ t2 W4 r0 H9 q) \7 l) Y; T1 c第一节 计算机安全1——逻辑安全... 288
4 P) g' E' \5 ^, I/ X第二节 GLP条件下计算机系统的数据备份和恢复... 293
% X! I0 Q1 h, F5 `8 Y2 Q5 `第三节 计算机安全3——系统归档和还原... 297
2 O$ B( D2 T6 l& ?, K第五十章 仪器设备SOP实例... 300
7 s/ l1 K' K, S6 `; n* [, x$ y" q第十篇 质量保证与质量控制... 310
% ?( c( e; e5 O第五十一章 质量保证部门及其职责... 310
6 v/ {% J9 J- c6 v( i6 v0 a第一节 质量保证部门及其职责概述... 3108 ~7 A1 A; [0 x; n9 v a5 b4 \9 ^
第二节 如何建立质量控制与质量保证体系... 315/ s" c( A4 b; `& a F$ G z
第三节 OECD一种符合性实验室检查和审核操作指导原则简介... 319
. s- Q: ?$ O5 l/ C' F第五十二章 毒理学具体试验的审查... 327. S1 T& U. m0 i5 g% v+ f2 h) s5 [
第一节 GLP符合性非临床研究机构的质量保证部的职责... 3278 _' Q% Y) P" `* f. U( h
第二节 一般毒理质量控制... 3300 a; w% k9 Q' g1 y4 s" ^
第三节 免疫毒理学质量控制考虑... 336; |( C/ q6 A% K9 {* w$ P3 T& f } I
第四节 遗传毒理学研究的质量控制... 338! ?$ {- T5 B4 y5 ~: \. U2 g. g
第五节 如何审核病理学数据... 340
) f5 n: A/ O. H9 S第六节 啮齿动物致癌研究的病理学质量保证... 342, `& p. @. a6 _, p# B8 t7 c5 C, Y
第七节 临床病理学实验室质量控制及检查... 348/ j; E: O, k. `- D5 q
第八节 确定符合GLP标准要求的核查... 3486 u! e0 v6 }4 Q4 Y& E: J
第五十三章 非临床安全性评价机构人员考核内容... 357+ P& w: e8 _. H3 ~4 P
第一节 专题负责人的管理和职责... 3572 B, `5 k+ t6 r% L" w) A+ c( c9 E
第二节 试验机构人员考核考虑的问题... 363) X: u) q W. s' A- h$ g. C
第十一篇 符合GLP原则的研究资料归档... 368! _2 I+ A3 V5 u6 B: D* g+ [
第五十四章 符合GLP原则的资料归档程序... 368. h" O2 z# p2 |4 w8 f
第一节 概述... 368
: e9 C, Q; F* P5 P% H& z( o第二节 原始资料的归档... 370
5 h; c, Z2 |, Z; \0 c第三节 符合GLP原则的电子资料归档的指导原则... 376' D9 P! Q+ ?# q4 u: E0 Y+ J' b
第五十五章 归档的标准操作规程范例... 381: A( v( F o. A( d+ E% K
第十二篇 毒理学试验设计方案模板... 391+ i' \1 k5 D, E5 [( p6 F# u9 a! J+ {
第五十六章 毒理学试验方案模版... 391( E1 ?7 d& h$ ]* G) Y* i
第一节 GLP法规对试验方案的要求... 391
7 J. _; m6 |/ ~# I7 P2 f; ~& u第二节 一般毒性试验方案模版... 393 n6 K1 T6 y. \; c1 Y$ P
第三节 局部毒性试验方案模版... 398
6 T% U5 S' U* V7 _, W第四节 遗传毒理学试验方案模版... 416
' t0 q. a. o n第五节 啮齿类长期致癌试验... 418
# r6 S. s' G, `9 D6 C第七节 体外细胞毒理学试验方案... 424
+ ]' U: J8 q6 d6 _! I7 A: C& U第八节 安全性药理学研究模板... 429
* h0 P7 v. {4 D第十三篇 毒物动力学... 434, h# ]7 W% Z) K' Y- j( ^/ V
第五十七章 毒物动力学在药物非临床 安全性评价中的基本原理和应用... 434
: W5 Y8 Q1 C) M) C第一节 毒物动力学概述... 434
: Y4 V" I" J2 \) F9 i6 Q第二节 毒代动力学研究指标... 436
6 i% o0 i: x1 | h6 h2 E第三节 生理毒物动力学（PBTK）... 440- [; T$ `6 g7 S3 g; Y: v
第四节 毒物动力学的应用... 441
, t" s6 W! L i$ n y第五节 小结... 4534 D4 ?& ?9 d7 c2 H: y
第十四篇 新技术新方法... 4548 x; z t1 d, T, L7 I8 {
第五十八章 在现代毒理学研究中的新技术应用... 454
% Z1 o3 D' q' a, e5 a3 e第一节 PCR的标准程序及优化... 454% e0 Q- e* @" Y. R3 B
第二节 在凝胶和印迹中放射标记蛋白的检测及定量... 462
* ~2 H& j: }6 T2 s% s! B& i' P第三节 Northern斑点分析... 4686 @' N- z' P7 p: V9 p
第四节 单向蛋白质SDS凝胶电泳... 476) p* O) z0 [% M. x
" n$ ?, i; L2 s4 Y; a& D4 Q; c2 K r
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