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2015年11月11日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事
【今日头条】
国家食品药品监督管理总局关于8家企业11个药品注册申请不予批准的公告（2015年第229号）
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| 2015年11月11日
| | 根据国家食品药品监督管理总局《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（2015年第117号）和国家食品药品监督管理总局、国家卫生计生委、总后勤部卫生部《关于开展药物临床试验机构自查的公告》（2015年第197号）要求，2015年10月26日—31日，国家食品药品监督管理总局对部分已提交自查资料的药品注册申请进行了临床试验数据现场核查，现将有关情况公告如下： 一、经核查，海南中化联合制药工业股份有限公司申报的氯氮平口腔崩解片（受理号：CXHS1500028），浙江华海药业股份有限公司申报的坎地沙坦酯片（受理号：CYHS1390059、CYHS1390060），青岛百洋制药有限公司申报的硝苯地平控释片（受理号：CYHS1390020），浙江昂利康制药有限公司申报的硫酸氢氯吡格雷片（受理号：CYHS1190072），海南康芝药业股份有限公司申报的消旋卡多曲干混悬剂（受理号：CXHS1190001），广东彼迪药业有限公司申报的单硝酸异山梨酯缓释片（受理号：CYHS1190129），山东达因海洋生物制药股份有限公司申报的布洛芬混悬滴剂（受理号：CYHS1190061）和布洛芬混悬液（受理号：CYHS1190062），河北元森制药有限公司申报的阿奇霉素胶囊（受理号：CYHS1190070）和苯磺酸氨氯地平片（受理号：CYHS1290102）等11个注册申请的临床试验数据存在不真实和不完整的问题。国家食品药品监督管理总局根据《药品注册管理办法》有关规定，对上述11个药品注册申请不予批准。 二、上述药品注册申请临床试验数据存在的主要问题是：
（一）氯氮平口腔崩解片（受理号：CXHS1500028），申请人为海南中化联合制药工业股份有限公司，药物临床试验机构为广州市精神病医院，合同研究组织为广州博济医药生物技术股份有限公司。 1.原始记录缺失。临床试验受试者鉴认代码表、采血时间表、生命体征监测表、血浆运输与处理记录表、崩解时间、样本分析过程记录、样品出入库记录等原始记录缺失，相关记录为事后整理补充填写；分析过程记录、样品出入库记录等是后期整理得到，没有原始分析记录。 2.多例违背方案合并用药。参加试验的23例受试者在试验期间合并使用其他药品，其中违背临床试验方案合并使用其他药品的有20例。 3.分析测试系统无稽查轨迹。生物样本分析测试仪器在本研究期间无稽查轨迹和工作日志，可随意修改或删除数据而不留记录。 4.隐瞒弃用试验数据。原始记录本缺少第二个批次的信息，但经核实该分析批存在；图谱文件编码序列间缺失18张图谱，核查找回9张且该9张图谱数据均未被采用，也未在总结报告和原始记录中描述。 5.修改调换试验数据。报告数据与原始记录数据不一致，如基质效应数据与源图谱数据计算结果不一致，原始记录中第四批标准曲线数据与图谱不一致；8名受试者多个时间点样品编号与对应的图谱中的文件名编码从小到大的顺序颠倒，原始记录和总结报告均未体现原因。 6.分析测试过程不完整。图谱文件与血样没有关联性，两者之间的联系可随意更改且无法追溯；样品序号无法追溯到实际受试者血样点。 （二）坎地沙坦酯片（受理号：CYHS1390059、CYHS1390060），申请人为浙江华海药业股份有限公司，药物临床试验机构为广州市精神病医院，合同研究组织为广州博济医药生物技术股份有限公司。 1.原始记录缺失。临床试验受试者鉴认代码表、采血时间表、生命体征监测表、血浆运输与处理记录表、样本分析过程记录、样品出入库记录等原始记录缺失，相关记录为事后整理补充填写；分析过程记录、样品出入库记录等是后期整理得到，没有原始分析记录。 2.分析测试系统无稽查轨迹。生物样本分析测试仪器在本研究期间无稽查轨迹和工作日志，可随意修改或删除数据而不留记录。 3.试验用药品未留样，部分血样丢失。该品种受试制剂和参比制剂未按药物临床试验批件要求留样保存；所有受试者给药前零点血样丢失，其余血样均有留存。 4.部分图谱真实性高度存疑。30名受试者三周期的90个给药前零点血样图谱在一个分析批中完成测试，其基线噪音非常一致，而这些给药前零点血样与其自身给药后第一点血样的图谱基线噪音却均存在较大差异。 5.隐瞒弃用试验数据。图谱文件编码序列间缺失28张图谱，核查找回9张且该9张图谱数据均未被采用，也未在总结报告和原始记录中描述；12份文件名编码后两位为81的图谱缺失，实验操作人员解释仪器样品托盘81号位为洗针瓶位置，但现场发现“Candesartan5181”实为质控样本。 6.修改调换试验数据。3名受试者多个时间点样品编号与对应的图谱中的文件名编码从小到大的顺序颠倒，原始记录和总结报告均未体现原因。 7.分析测试过程不完整。图谱文件与血样没有关联性，两者之间的联系可随意更改且无法追溯，样品序号无法追溯到实际受试者血样点。 （三）硝苯地平控释片（受理号：CYHS1390020），申请人为青岛百洋制药有限公司，药物临床试验机构为华中科技大学同济医学院附属协和医院。
1.多处违背临床试验方案。方案及知情同意书中均规定入组48名受试者，单次给药24名，多次给药24名，但实际临床试验中单次给药和多次给药采用了同一批受试者；部分受试者违反入选排除标准入组。 2.原始记录缺失。临床试验仅有病例报告表（CRF）,无原始病历记录，受试者出入院时间以及入住期间的管理、饮食控制等均无法追溯。 3.瞒报修改试验数据。检测原始记录本中的记录与稽查轨迹记录不符，方法学验证及生物样本测试的稽查轨迹中均多处出现分析测试系统日期反复更改、重复检测后用同一文件名命名并覆盖原有图谱，报告中仅提交其中一次文件的情况。如： （1）方法学验证中更改系统日期并重复检测。2012年8月15日将系统日期调整为2012年7月4日，进行基质效应考察，重复进样至少11针并覆盖原有图谱；2012年8月17日将系统日期调整为2012年7月4日，再次进行基质效应考察，重复进样至少17针并覆盖原有图谱。 （2）生物样本测试中更改系统日期并重复检测。2012年8月24日将系统日期调整为2012年8月16日，重新分析了全部4号和5号受试者的样本，其中4号受试者全部生物样本分析了3次，5号受试者全部生物样本分析了2次，最后报告只显示了最后一次的分析结果。 （四）硫酸氢氯吡格雷片（受理号：CYHS1190072），申请人为浙江昂利康制药有限公司，药物临床试验机构为华中科技大学同济医学院附属协和医院，合同研究组织为北京乐维生物技术有限公司。 1.原始记录缺失。临床试验仅有病例报告表,无原始病历记录，受试者出入院时间以及入住期间的管理、饮食控制等均无法追溯，采血记录表及病例报告表中采血的“实际时间”均为根据服药时间推算出来的理论时间，非实际采血时间。 2.不良事件记录不完整。受试者实验室检查结果明显异常，但未计入不良事件，也未进行随访。 3.瞒报修改试验数据。检测原始记录本中的记录与稽查轨迹记录不符，稽查轨迹中多处出现分析测试系统日期反复更改、重复检测后用同一文件名命名、覆盖或挑选数据。如： （1）原始记录本显示代谢产物氯吡格雷酸分析工作进程如下：2010年11月22、26、29日三天进行方法摸索，2011年1月12、13、14日进行了方法学验证，2011年1月15日开始检测生物样本，1月20日结束分析。核对相应轨迹显示：2011年1月20日生物样本分析期间穿插了1月19日—20日之间反复三次的时间修改，回到1月19日进行随行质控样本分析操作；1月20日将日期改回2011年1月12日进行方法学验证分析。 （2）2011年1月19日一个分析批中，共检测16个分析质控样本，其中7个不合格，但仅选用其中1个不合格质控和8个合格质控的结果。在2011年1月26日和2011年1月28日两个分析批中，出现多份相同编号的生物样本测定图谱，但报告中仅提交了其中一份。 （五）消旋卡多曲干混悬剂（受理号：CXHS1190001），申请人为海南康芝药业股份有限公司，药物临床试验机构为蚌埠医学院附属医院，生物样本分析单位与合同研究组织为合肥合源医药科技股份有限公司。 1.试验数据不可溯源。影像科和心电图室无受试者进行胸透检查和心电图检查的记录。 2.修改试验数据。机构存档的总结报告（盖有三方公章）的格式及部分内容与申报资料32中的总结报告不一致；签署的知情同意书与机构存档的申报资料31中的知情同意书的内容不一致。
3.试验数据不完整。无监查记录，无授权分工表，无方案培训和内部质控记录；无受试者服药前后的禁食时间以及合并用药的原始记录；原始记录中的医学监护无真正执行人的签名；病例报告表显示有1名受试者发生与试验药物可能相关的不良事件，但未见其原始记录；试验用药品与生物样本管理数据不全。 4.分析测试数据存疑。抽查4个批次共187份纸质图谱，实际在源计算机图谱为188份，其中第5批质控样本“中浓度”无纸质图谱，源计算机有电子图谱，查阅记录本记录为“进样失败，无图谱”。 5.分析测试数据不完整。无生物样本测定时领取、存入的记录，无生物样本保存温度记录。 （六）单硝酸异山梨酯缓释片（受理号：CYHS1190129），申请人为广东彼迪药业有限公司，药物临床试验机构为蚌埠医学院附属医院，生物样本分析单位与合同研究组织为合肥合源医药科技股份有限公司。 1.试验数据不可溯源。影像科和心电图室无受试者进行胸透检查和心电图检查的记录。 2.修改试验数据。申报资料32的总结报告中描述无不良事件发生，而原始记录、病例报告表以及机构存档的总结报告均显示有8名受试者发生12例次与试验药物可能相关的不良事件。 3.试验数据不完整。无监查记录，无授权分工表，无方案培训和内部质控记录，无方案修订相关记录；原始记录中的医学监护和不良事件无真正执行人的签名；试验用药品与生物样本管理数据不全。 4.分析测试数据存疑。分析测试完成时间为2010年4月—7月，而其气相色谱仪出厂合格报告时间为2011年3月2日；抽查140份纸质图谱，其中2010年6月30日批号的标准曲线有3个点的内标峰面积的纸质图谱与电子图谱不一致。 5.分析测试数据不完整。电子图谱为移动硬盘备份文件，源计算机损坏无法溯源；纸质图谱没有血药浓度，血药浓度通过DAS软件计算而非通过仪器的数据处理软件计算，现场检查期间所有在场人员均不会使用气相色谱数据处理软件，这两种计算方式是否一致无从考证；无生物样本测定时领取、存入的记录，无生物样本保存温度记录。 （七）布洛芬混悬滴剂（受理号：CYHS1190061），申请人为山东达因海洋生物制药股份有限公司，药物临床试验机构为山东大学齐鲁医院。 1.临床试验数据不完整。受试者入住病房信息缺失，20位入组受试者中6名受试者名单与受试者补偿费发放表名单不一致；10名受试者试验前后实验室检查结果异常，但研究者对其是否有临床意义未作出医学判断，试验药物保存记录缺失，原始记录无法完整体现研究报告中样本测试具体操作过程。 2.试验记录与实际不符。给药前采血点与给药时间点完全重合，采血时间点与实际操作不符；方案规定全血离心获得血浆需要离心10分钟，记录显示离心10分钟，但是最初两次离心记录时间间隔为5分钟。 3.试验数据不可靠。布洛芬对照品溶液配制记录中，储备液Ⅱ和Ⅲ的浓度计算有误，储备液Ⅳ的配制过程不清，实际浓度无法确认；样本处理后室温放置稳定性验证时间为8小时，分析批中部分样本实际放置时间最长的超过24小时。 4.选择性使用数据。方法验证中，第三天精密度试验低浓度质控采集8个点，研究报告只选用了其中5个，中浓度采集7个选用5个，高浓度采集6个选用5个。分析序列（2010-12-02）有13个质控样品分析，但研究报告选用了其中的6个，未说明原因。部分受试者分析序列采集过程有中断，质控样本重复进样，部分样本重分析而没有随行质控，但数据被采用。 5.分析测试数据存疑。方法学验证中，2010年10月18日序列（09-25-51），仪器工作日志体现起始时间为09:25:51，结束时间为19:47:46，但10月18日序列（12-18-36）开始时间为12:18:36，同一仪器两个不同序列运行时间重合。2010年10月20日和10月21日又出现此现象。 （八）布洛芬混悬液（受理号：CYHS1190062），申请人为山东达因海洋生物制药股份有限公司，药物临床试验机构为山东大学齐鲁医院。 1.临床试验数据不完整。受试者入住病房信息缺失；20名入组的受试者中17名受试者的实验室检查有异常，11人为心电图异常，研究者对检查异常值是否有临床意义未作出医学判断；试验药物保存记录缺失；原始记录无法完整体现研究报告中样本测试具体操作过程。 2.选择性使用数据。2010年11月15日进样序列（BLF 2010-11-15 10-12-22），标准曲线样本共7个点，其中cal-1点反复进样三次，研究报告选择了其中一个，另两个未作说明，但cal-1点三次进样的峰面积有明显差异，不能说明来源于同一个样品；cal-2、cal-3有同样现象。2010年12月27日三个进样序列对部分受试者已分析样本进行重分析，未作说明，并且研究报告选用了其中的两个数据。 3.试验记录与实际不符。2010年11月25日、12月7日和12月23日，液相工作日志有进样序列，但无仪器使用记录；11月25日多个样本被重新分析并被采用，但原始记录本未记录；2010年11月15日—12月2日，共进样1260份样品，以运行时间为15分钟/针计，共需流动相15000mL，而根据天平使用登记记录计算配置量为9000mL。 4.分析测试数据存疑。2010年11月22日进样序列（13-03-48），仪器工作日志体现起始时间为13:03:49，结束时间为11月23日06：45:08，但11月23日序列（3-42-09）开始时间为03:42:12，同一台仪器上两个不同的序列运行时间重合。 （九）阿奇霉素胶囊（受理号：CYHS1190070），申请人为河北元森制药有限公司，药物临床试验机构为辽宁中医药大学附属第二医院，生物样本分析单位为沈阳亿灵医药科技有限公司。 1.临床试验数据不完整。受试者身份信息不全，且与申请人提交的自查报告内容不一致；不能提供临床检验原始申请送检单，检验室《检验标本及化验单取送登记表》记录为样本检查结果出来后整理填写，无法溯源检验样本采集和送检过程；临床检查、化验等数据可在计算机上任意增加、修改、删除; 病例报告表第一联记录缺失，无法证明其去向。 2.试验记录存疑。2008年《药品储存室温湿度、冰箱温湿度记录表》记录人员从2008年8月开始在该医院工作，但2008年1月起药品储存室温湿度就由其记录；《阿奇霉素胶囊标准操作规程》中所记录的标准物质的批号与《阿奇霉素胶囊项目交接内容》中记录的不一致，称量记录中也未见相应的批号记录。 3.分析测试数据无法溯源。分析测试的关键仪器液相色谱-质谱联用仪被转卖，本项目所有临床试验样品分析图谱均无法溯源。 （十）苯磺酸氨氯地平片（受理号：CYHS1290102），申请人为河北元森制药有限公司，药物临床试验机构为辽宁中医药大学附属第二医院，生物样本分析单位为沈阳亿灵医药科技有限公司。 1.临床试验数据不完整。受试者身份信息不全，且与申请人提交的自查报告内容不一致；不能提供临床检验原始申请送检单，检验室《检验标本及化验单取送登记表》记录为样本检查结果出来后整理填写，无法溯源检验样本采集和送检过程；临床检查、化验等数据可在计算机上任意增加、修改、删除。 2.试验过程存疑。受试者筛选26人，入选20人, 检验室提供的《药物临床试验机构检验标本及化验单取送登记表》显示，同一批人员同一时间进行实验室检查，只有入选20人的样本有登记记录，未入选的6人无样本交接记录，但计算机能对此6人检查结果进行溯源；在方法学特异性、基质效应和线性范围考察前，已配制稳定性质控样品，难以保证质控样品的基质合格以及浓度选择正确。 3.分析测试过程不完整。生物样本测试处于开放状态，研究方介绍样本分析与统计分析为不同人员，但在相应的原始记录中未有体现；该项目试验方案和总结报告均提示标准溶液制备及血样处理全过程均应严格避光，但在原始记录中未见相关描述。 三、针对上述临床试验数据中存在的问题，国家食品药品监督管理总局决定对广州市精神病医院和辽宁中医药大学附属第二医院的药物临床试验数据涉嫌弄虚造假行为予以立案调查，对其所承接的其他药物临床试验数据进行延伸检查，对相关合同研究组织进行延伸检查；对华中科技大学同济医学院附属协和医院、蚌埠医学院附属医院、山东大学齐鲁医院药物临床试验数据涉嫌弄虚造假行为，分别由湖北、安徽、山东省食品药品监督管理局立案调查。国家食品药品监督管理总局将在查清事实的基础上，明确注册申请人、药物临床试验机构和合同研究组织的相关人员的责任，涉及医疗机构的相关责任人由卫生计生部门处理，涉嫌犯罪的移交公安机关。相关调查结果和处理意见另行公布。 特此公告。
食品药品监管总局
2015年11月11日 | |
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[size=+0]食品药品监管总局发布关于8家企业11个药品注册申请不予批准的公告 |
| 2015年11月11日
| | | 食品药品监管总局10月26日—31日对部分药品注册申请进行现场核查，发现8家企业11个药品注册申请的临床试验数据存在不真实、不完整的问题，决定对其注册申请不予批准。 总局7月22日发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（2015年第117号），要求对已申报生产或进口的待审药品注册品种药物临床试验数据开展自查。在自查日期截止时，有317个注册申请主动撤回。9月24日，食品药品监管总局会同卫生计生委、总后勤部卫生部联合发出公告，要求临床试验机构认真自查并配合现场检查。 根据对企业报送数据的分析和相关举报，总局核查中心有针对性地选取了部分生物等效性试验（BE）数据真实性存疑的品种进行了第一批现场检查。这批公布不予批准的8家企业和11个品种分别是：海南中化联合制药工业股份有限公司申报的氯氮平口腔崩解片（受理号CXHS1500028），浙江华海药业股份有限公司申报的坎地沙坦酯片（受理号CYHS1390059、CYHS1390060），河北元森制药有限公司申报的阿奇霉素胶囊（受理号CYHS1190070）、苯磺酸氨氯地平片（受理号CYHS1290102），青岛百洋制药有限公司申报的硝苯地平控释片（受理号CYHS1390020），浙江昂利康制药有限公司申报的硫酸氢氯吡格雷片（受理号CYHS1190072），海南康芝药业股份有限公司申报的消旋卡多曲干混悬剂（受理号CXHS1190001），广东彼迪药业有限公司申报的单硝酸异山梨酯缓释片（受理号CYHS1190129），山东达因海洋生物制药股份有限公司申报的布洛芬混悬滴剂（受理号CYHS1190061）、布洛芬混悬液（受理号CYHS1190062）。上述品种申报资料的临床试验数据存在擅自修改数据、瞒报数据以及数据不可溯源等涉嫌弄虚作假问题。 食品药品监管总局对承担临床试验的广州市精神病医院和辽宁中医药大学附属第二医院直接立案调查，对其开展的其他药品的临床试验数据延伸检查，并对相关临床试验合同研究组织参与的所有临床试验项目进行延伸检查。对华中科技大学同济医学院附属协和医院、蚌埠医学院附属医院、山东大学齐鲁医院3家临床试验机构分别由其所在省食品药品监管局立案调查。在查清事实的基础上，明确申报企业、临床试验机构和合同研究组织相关人员的责任。涉及医疗机构的相关责任人由卫生计生部门处理，涉嫌犯罪的移交公安机关。相关调查结果和处理意见另行公布。 食品药品监管总局有关人士表示，所有已申报生产并在总局待审的申报企业、临床试验机构和临床试验合同研究组织要继续进行自查，凡自查发现存在不真实问题的品种，应主动报告食品药品监管总局，撤回相关申请。临床试验机构或临床试验合同研究组织主动报告问题的品种，将免予对临床试验机构或临床试验合同研究组织的处罚。食品药品监管总局将继续组织力量对待审的申请进行核查，对查明真实性存在问题的弄虚作假行为严厉处罚，确保审批药品的真实、有效。 |
【新药信息】
1、安斯泰来计划以3.79亿美元收购Ocata Therapeutics，溢价率78.9%。Ocata Therapeutics由Advanced Cell Technology更名而来，有临床期眼科疾病干细胞疗法，利用人胚胎干细胞（hES）分化的视网膜色素上皮细胞（RPE）移殖治疗老年性黄斑变性、变性性近病和Stargardt病。file:///C:/Users/1/AppData/Local/Temp/%25W@GJ$ACOF(TYDYECOKVDYB.pnghttp://t.cn/RUO2kvi
2、FDA批准基因泰克MEK抑制剂Cobimetinib，与自家B-Raf激酶抑制剂威罗菲尼联用治疗BRAF(V600)突变晚期或不可切除黑色素瘤。该药PDUFA日期为2015年11月11日。Cobimetinib由Exelixis公司开发，2015年8月在瑞士获全球首批。file:///C:/Users/1/AppData/Local/Temp/%25W@GJ$ACOF(TYDYECOKVDYB.pnghttp://t.cn/RUO2kpm
3、Sophiris Bio公司PRX302（Topsalysin）治疗良性前列腺增生III期临床试验（PLUS-1，NCT01966614）达主要终点，以国际前列腺症状评分量表（IPSS）评价，PRX302相比安慰剂对照显著提升IPSS评分（7.6分vs6.58分，p=0.043），且安全性良好，但未达最高尿流量（Qmax）指标次要终点。该公司股票大涨240%。file:///C:/Users/1/AppData/Local/Temp/%25W@GJ$ACOF(TYDYECOKVDYB.pnghttp://t.cn/RUO2sxQ
【行业信息】
胶囊行业二次洗牌 企业加速跑马圈地
据了解，如今一吨药用明胶的价格大约5~6万元，食用明胶的价格为2~3万元/吨，而工业明胶的价格则更为低廉，每吨价格不到1万元。在温州、山东淄博及河北石家庄还有不少胶囊作坊为了节省成本而使用食用明胶甚至工业明胶。
继2012年毒胶囊事件后，胶囊行业正迎来又一次洗牌。
11月3日，江苏力凡胶囊有限公司总经理曹胜辉在接受21世纪经济报道采访时表示，2015版新药典将辅料作为重要的修订部分，包括胶囊的铬含量等多项指标被单独列出和细化，预计行业集中度将进一步提高。
当日，力凡公司宣布投资6000多万建设的年产40亿粒高端胶囊车间正式投产，并预计到2017年底公司产能将扩大至400亿粒。此前，山西广生也宣布投资2.6亿元建设100亿粒高端植物胶囊项目。
一时间，国内胶囊企业争相跑马圈地，并寄望在新一轮洗牌中先发制人。目前，国内胶囊行业整体规模接近30亿元，苏州胶囊、山西广生、益青胶囊、黄山胶囊以及力凡胶囊等大型胶囊生产企业占据过半江山。
据曹胜辉预计，随着新版药典的颁布以及药品招标新政的推进，国内普药胶囊的利润空间将进一步缩小，企业势必加大像植物胶囊等中高端产品的布局。
二次洗牌山雨欲来
2012年4月，央视曝光了河北部分企业将皮革废料熬制成工业明胶，卖给绍兴新昌的胶囊企业制成药用胶囊。此后修正药业等9家知名药厂13个批次药品的所用胶囊被检测重金属铬含量超标。最终卫生部要求涉事的所有胶囊药停用销毁，药用胶囊需接受重新审批检验。
不过，毒胶囊的踪影似乎并未因此消失。今年1月13日，山东济南警方破获一起生产、销售毒胶囊案，现场查扣涉嫌“空心毒胶囊”50万粒。据警方当时透露，还有大约近百万粒重金属铬超标胶囊皮，已销往重庆、黑龙江、内蒙古等10多个省区市。
曹胜辉告诉记者，目前明胶仍然是胶囊行业最主要的原材料，95%的企业仍在选择使用。“明胶分工业用明胶、食用明胶以及药用明胶三大类，虽然我国明确规定胶囊生产企业必须使用药用明胶，但实际上还是有不少企业为了节省成本而铤而走险。”
据记者了解，如今一吨药用明胶的价格大约5万~6万元，食用明胶的价格为2万~3万元/吨，而工业明胶的价格则更为低廉，每吨价格不到1万元。在温州、山东淄博及河北石家庄还有不少胶囊作坊为了节省成本而使用食用明胶甚至工业明胶。
一位熟悉胶囊行业人士告诉记者，部分地区可能只有一个工厂拿到生产批文，但会委托附近家庭作坊代工生产，故而毒胶囊并未完全消失，只是更为隐蔽地存在着。
据曹胜辉透露，在毒胶囊事件前，国内胶囊近七成份额被家庭式作坊的胶囊生产者所占据，但经过上一轮整顿后，30%以上的小企业已经结业倒闭。随着新药典的颁布，预计业内将迎来新一轮洗牌。
记者查阅新版药典发现，新药典中对明胶空心胶囊已明确定义为“由胶囊用明胶加辅料制成的空心硬胶囊”，此外还列出包括亚硫酸盐、对羟基苯甲酸酯类、氯乙醇、铬以及重金属等多项检测项目。
不过，曹胜辉认为，对比起美国、日本等发达国家的胶囊标准，国内标准对杂质以及菌种的控制、抗生素、激素等方面都没有涉及，存在不少改进空间。
连续8年的医疗器械产销大数据（2007-2014）
生产经营企业 统计显示，自 2007 年以来，我国历年来医疗器械生产企业无论是Ⅰ类、Ⅱ类还是Ⅲ类都在稳步增长，8年间总量由 1.26 万家增长到了2014年的1.6万多家，增长率基本保持在约3%的水平。 其中，我国第III类医疗器械生产企业的数量除2011年与前一年基本持平外，其余各年均保持了一定幅度的增长。尽管2014年以来高风险医疗器械面临更严格的审批与处罚，但我国III类医疗器械生产企业仍然呈增长态势。 在经营企业方面，持有医疗器械经营许可证的经营企业8年来缓慢增长，从2007 年的 16.10万家，增长到了2014 年的 18.98 万家。
医疗器械注册 我国对医疗器械实行注册制，国家食品药品监督管理总局公布的《2014年度食品药品监管统计年报》显示，2014年Ⅰ类医疗器械再注册数量降幅明显，为1885件，比上一年度的3738件下降了约50%； Ⅱ类医疗器械再注册数量增幅较大，Ⅱ类再注册达到了7442件，比上一年的 5801件增长了28.28%。进口医疗器械再注册数量增加，再注册达到了4839件，比上一年的3798件增长了 27.41%。 统计数据显示，2007 年至2014 年，我国医疗器械Ⅰ类产品注册总量基本上保持上升趋势，由 2007 年的 3452 件上升到了2014 年的6761件，增幅近 1 倍。 Ⅱ类医疗器械在 2009年～2012 年间注册总量变化不大，总体在每年 7000 件左右，继 2013 年首次大幅增长后，2014年继续快速增长，总量达到了13158件，是 2007 年的3.81 倍； Ⅲ类医疗器械注册在 2012年有大幅增长后，2014出现下降；港澳台医疗器械的注册增长缓慢； 进口医疗器械的首次注册和再注册，继2012年有了大幅度增长后，2014再度快速增长，达到9052件，较2013年的7714件，增长17.34%。进口医疗器械注册数量的增多，表明更多的国外企业看好中国巨大的医疗市场，未来的市场竞争环境将更为激烈。 我国医疗器械2014 年市场总规模约为2556 亿元，但生产企业 1.61 万家，平均每家 1588 万元，说明医疗器械生产领域市场集中度低，产品多、小、散、附加值低的情况还普遍存在。
引以为戒吧，飞检暴露药商6大问题
来源: 赛柏蓝
昨日（11月9日），黑龙江省食药监局发布信息，透露黑龙江省食品药品审核查验中心对全省480家通过药品GSP认证的经营企业的缺陷项进行了汇总、分析，并起草完成了《黑龙江省药品经营企业（批发）药品GSP认证检查缺陷项分析报告（2014年6月-2015年9月）》。
该分析报告依据《药品经营质量管理规范》各章节的设置，应用分析方法，结合认证结果，对认证过程中发现的药品经营企业存在的缺陷，从数据上具体分析，并依据缺陷项的分布，为省局药品GSP跟踪检查提供检查依据，明确检查重点。
本次分析报告所有数据均来自中心2014年6月~2015年9月GSP认证结果，通过对480家药品经营企业的6542项缺陷进行统计、分析，依次从整体情况、缺陷项分布数据、缺陷项分析三大模块，得出综合分析结论。
据悉，在本次分析报告中明确指出，企业能够真正理解并熟练运用GSP管理的质量管理人员相对匮乏，人员流动性大，一人多岗现象比较普遍。同时，企业的培训教育流于形式，浮于表面，相关制度、职责对企业人员的行为制约极为有限。
目前药品经营企业面临的缺陷主要有以下6大要点，大家应该引以为鉴，尽量避免GSP飞行检查以及跟踪检查的风险。
1、员工对质量管理体系文件的认知不足、运用不当，是企业不能将已制定的质量管理体系文件与实际经营活动无缝连接的重要原因之一；
2、质量管理体系文件制定的过程中，部分企业存在为符合要求而制定文件，未考虑到企业自身是否能够满足文件要求，这也是企业文件与实际运行脱节的一大原因；
3、企业基本都能够按照规范要求配备温湿度监测系统，但普遍存在相关岗位人员不会操作或操作不熟练现象，企业过于依赖第三方软件公司。同样的现象还体现在仪器的校准与设备验证方面有待全面提高。
4、现场检查过程中仍存在随货同行单未签字、未按制度要求对在库药品进行养护、人员操作不规范等缺陷，诸如此类亟待解决的人员问题。
5、由于企业运输工具各不相同，与计算机系统对接困难，计算机系统很难自动生成药品运输记录。企业与软件公司仍需要继续探讨并解决该方面的问题。
6、质量管理部门配备专职或兼职人员承担药品不良反应监测报告工作方面仍需改进。
其实，在药品经营企业中存在的缺陷远不止以上几点，涉及GSP要求的各个方面，企业都应在日常工作中予以重点的关注和核实；对于设施与设备、储存与养护、人员与培训等缺陷内容，企业应该实施系统定时自查，并及时掌握本企业质量体系变化的运行情况。
相关链接：哪些行为会导致GSP证书被收回呢？
一、温度问题
1、企业仓库温控系统未开启温度超标报警设置，且温度报警上限设置为35℃。
2、现场检查时，所有库房温度均在30℃以上，没有按《中华人民共和国药典》规定的温度要求设置相应的库房。药品养护人员未对库房温度进行有效调控。
3、现场检查时，企业的阴凉库温度超出28℃。
4、个别冷链药品在运输过程中采取的保温措施未能满足药品的温度控制要求。
5、未按要求做GSP验证，或验证报告弄虚作假。
二、药品销售问题
1、未按批准的许可内容从事药品经营活动。
2、企业销售国家有专门管理要求的药品使用现金交易。
3、企业私设仓库存放药品，未按批准的许可内容从事药品经营活动。
4、违规销售精麻制品。2015年5月1日起，含可待因复方口服液体制剂（包括口服溶液剂、糖浆剂）列入第二类精神药品管理。很多药品经营企业因此被查。
三、中药饮片问题
1、中药饮片来源不清。
2、存放条件不符合规定，例如，中成药存放在中药饮片库。
3、企业有“中药材”经营范围，中药材仓库设置在六楼（常温库）,未设置中药材阴凉库。
四、药品存放问题
1、在许可仓库以外的地方存放药品。
2、合格药品堆放在不合格区。
3、仓库管理混乱，药品直接靠墙、接地堆放，仓库楼梯堆放药品、杂物。
4、保健品和药品混放
五、发票问题
1、企业采购药品未向供货单位索取发票。
2、企业销售药品未开具发票。
3、企业开具的销售增值税普通发票未列明与销售出库单相吻合的详细内容且未附《销售货物或者提供应税劳务清单》。
4、中药饮片采购时未向供货单位索取发票；中药饮片销售时未开具《增值税专用发票》或《增值税普通发票》。
六、电子监管码问题
1、企业未按规定上报电子监管品种的购销存等电子监管数据。
2、企业未按规定对药品电子监管码数据进行核注核销。
3、企业未按规定上报电子监管品种的相关数据。
七、信息化管理问题
1、非法仓库使用的计算机管理系统与企业质管部使用的质量管理系统不联网，药品出入库信息完全不一致，存在多个计算机管理系统、多套帐
2、企业的计算机系统显示的药品库存与实际不相符。
3、企业建立的计算机系统不符合经营全过程管理及质量控制要求。
4、企业仓库地址未安装计算机系统，仓库地址与办公地址之间不能实现信息传输和数据共享。
八、质量管理问题
1、企业的质量管理部门负责人不在职不在岗。
2、企业未对其所属零售门店实行统一质量管理。
3、企业的质量管理体系关键要素已发生重大变化，2014年以来未组织开展内审。
九、产品召回
企业未协助药品生产企业履行召回义务，仓库内发现有国家总局公告召回的药品。
新版GMP认证大限临近 中药企业或面临生死考
来源: 和讯网
按照相关规定，以中药和中药饮片为代表的其他类别药品的生产企业均应在2015年12月31日前达到新版GMP要求，未达到要求的企业，在上述规定期限后不得继续生产药品。这意味着，国内的中药和中药饮片企业在今年年底前如果通不过“飞行检查”，将面临工厂停产的窘境。
随着新版GMP（药品生产质量管理规范）认证时间节点将至，中药企业也迎来有史以来规模最大、频率最高的“飞行检查”。
公开资料显示，新版GMP认证由国家食品药品监督管理总局（以下简称“食药总局”）自2010年起实施，有两个关键的时间节点，即生产血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的企业，应在2013年12月31日前达到新版GMP要求；以中药和中药饮片为代表的其他类别药品的生产企业均应在2015年12月31日前达到新版GMP要求。
按照相关规定，未达到要求的企业，在上述规定期限后不得继续生产药品。这意味着，国内的中药和中药饮片企业在今年年底前如果通不过上述检查，将面临工厂停产的窘境。
“今年是中药企业的专项检查年度，对于中药企业的GMP认证进行控制的政策也在研究之中，12月31日之前，中药企业被收回GMP证书的情况应该还会继续。”一位接近食药总局的业内人士告诉记者。
63家中药企业GMP证书被收回
湖北省武汉市神草中药饮片有限责任公司（以下简称“神草中药”）如今正处于巨大的经营压力之下。
在湖北省食药监局今年4月的一次飞行检查中，神草中药被发现“生产管理混乱、不具备与生产品种相适应的检验设备和能力，并且外购中药饮片进行分包装”，随即被收回GMP证书及其《GMP证书延期监督检查审批件》。接下来便是长达一个多月的停产整改。
“现在的生意越来越不好做啊，GMP证书被收回又增加了一些负担。”武汉市神草中药饮片有限责任公司（以下简称“神草中药”）的一位工作人员在接受法治周末记者采访时坦言。
“我们当时正由旧厂址向新厂址搬迁，旧厂址也并没有停止生产，情况比较混乱，飞行检查的时候发现了一些不合规的方面，不过后来我们也尽快整改了。”神草中药这位工作人员向记者介绍道。
在停产整改期间内，这家只有二十余人的中药饮片生产企业中，“工人基本都休息，管理人员轮岗负责完成整改的工作”。
神草中药只是诸多被收回GMP证书中药企业中的一员。据法治周末记者不完全统计，截至10月27日，全国19个省份已有100家药企被收回药品GMP证书，其中中药以及中药饮片企业就达到63%。
“生产记录造假、检验记录造假、超范围生产中药饮片、生产管理混乱、非法生产中药饮片、质量管理体系存在重大缺陷”等都出现在企业GMP证书被回收的原因之列。
“今年对中药企业的飞行检查中发现大部分的企业问题还是在生产运营过程中没有严格按照GMP规范操作。”中医药管理局科技交流中心技术部主任王铮告诉记者。
与其他一些中药企业相比，神草中药还算“幸运”。5月26日，经湖北省食药监局的现场查验，整改后的神草中药已经符合GMP认证要求，遂发还其GMP证书。而在今年已经被收回GMP证书的100家药企当中，只有约20家的证书被发回。
今年飞行检查开始重点实行一票否决制
王铮向法治周末记者指出，与以往对药企的“飞行检查”不同，今年的飞行检查开始重点实行“一票否决制”。
“一票否决制是配合中药企业的专项检查以及飞行检查的一个GMP证书收回制度。”王铮告诉记者，“在以往的审查中食药监局实行的是‘暂停’制度，只针对某一个环节的出现具体问题提出整改，暂停GMP证书有效性的时间也相对较短。”
“而一票否决制强调的是在整个生产管理过程当中，任何一个环节的操作达不到规范标准，就可以收回GMP证书，并在对整个过程重新审批之后再发还证书，相对来说标准更为严格。”王铮说。
北京中医药大学法律系教师邓勇也认为，飞行检查制度中一票否决制的贯彻也有效地避开了地方保护问题，更有效地发现了企业存在的真实问题。
此外，北京鼎臣医药咨询负责人史立臣告诉法治周末记者，新版GMP标准实施后，中药饮片企业成为GMP证书被收回的重灾区。
“新版GMP标准实施之后，大约一半的企业拿到了GMP证书，而就中药饮片企业则非常差，全国目前只有不到400家。”北京鼎臣医药咨询负责人史立臣对法治周末记者说道。
据业内人士介绍，在旧版GMP标准执行期间，中药饮片企业是不在标准实际监管之内的，基本上不需要达到标准就可以从事中药饮片的生产经营。新版的GMP标准将这一空白重新填补上了。
史立臣告诉记者：“原来的中药饮片企业大多是没有什么生产线可言的，只是将原材料加工成粉末状之后直接制成片剂，整套工序比较短，基本是小作坊式的。而生产中药制剂的企业原本就有着相对完善的生产线，在申请新版GMP认证时的相对投入就更少一些。”
“根据企业的规模不同，从不具备GMP认证条件到达到标准，一个生产车间至少需要三四百万元，多则上千万元。”王铮说道。
新版标准从仓储到生产线的程序、长度都有了更高的要求。“要把一个小作坊式的企业发展成为正规的流水线生产厂，这笔投入对于很多小企业来说是不现实的。”史立臣告诉记者。
王铮也指出，在目前中药企业的竞争愈发激烈、产业集中度不断提升的环境下，尤其是规模较小的企业很难承受住利润空间的压缩，在新一轮的GMP认证中可能就主动放弃了，终止生产。
“转战”新的监管缺口
“中药饮片行业新一轮的优胜劣汰势在必行。”王铮表示。
那么对于这些由于经济、管理、人员等各方面原因被淘汰出局的中药饮片生产企业又将何去何从呢？
“除了那些自暴自弃等待关门的企业之外，如果还想保证企业的存活一方面可以通过投融资将企业做大做强，尤其是对于生产药品刚好在医保药品目录之下的，更容易被大企业青睐。”邓勇认为，“另外一些企业就会转型去做药食同源或者保健品。”
根据目前我国食药总局的规定，保健品以及食品生产企业均要依照GMP认证标准生产，但不做强制规定。
多位专家均表示，目前我国对于保健品、药食同源市场的监管仍处于缺位状态。
“就保健品行业而言，食药监局、工商局、广电总局都是监管部门，最终却形成了谁也管不好的局面。监管缺失与惩处力度不够是造成目前保健品行业混乱的主要原因。”史立臣说道。
“对于一些小企业转做药食同源之后，目前对于其直接监管部门是农业部还是食药总局还是模糊待定的，各个省份的实际监管部门、标准均不相同，只有在出现问题之后才会出现联合执法。在工商登记以及实际生产中按照食品企业的标准进行，而在销售中又可以打着保健品的宣传旗号。仅就中药行业中的中药检测都存在诸多困难，更不用说是在食品生产过程中的检测情况了。”邓勇说。
药研人员：新药研发你不得不知的五件事
来源: 生物谷
对于非专业人士来说，生物医药产业研发工作总是充斥着神秘的色彩。似乎所有的研发人员都像是“谢耳朵”那样一开口就是各种高大上的理论让人听起来头晕眼花。不过，真正的研发工作不仅仅是各种复杂，同时研究人员也无法时时感受到成功的喜悦，甚至有时候会被各种“坑爹”的数据折磨得心中有一万头“草泥马”呼啸而过。
最近，PhRMA公布了一个题为“Biopharmaceutical Research & Development: The Process Behind New Medicines”的调查报告，告诉普通大众五件生物医药研发不可不说的真相。如果你看过这些真相之后，再遇到从事医药研发工作的朋友，记得对他们好一点。
谁研发谁知道
真相一：处于临床阶段的药物仅有12%的药物最终会被FDA批准。更大的可能性是这些药物在经过严格的筛选和研究后最终遭遇失败。好的一方面是，科学家们总能够在这次的失败中吸取教训，并将其应用到未来的研发过程中。
真相二：一种药物由筛选到其最终上市，至少要经历10年的时间。在这个过程中，无数的人力物力被投入进去，仅仅是为了人类的健康事业前进一小步。
真相三：药物研发流程并不是一成不变。生命科学一直处于飞速发展中。为此，所有的生物医药企业也都在不断适应这一过程。在研发中，研究人员采用了许多新方法来设计实验、招募合适的患者以及采用最先进的研究技术。
真相四：研发工作由“单打独斗”转为“集团作战”。随着临床研究的规模不断扩大，许多药企对于药物研发都感到了一丝力不从心。因此，近年来几乎所有的医药企业都会选择相互合作以加速药物研发进程。此外，FDA、学术机构以及政府机构的加入都为药物研发注入了新的动力。
真相五：患者永远至上。在临床研究中招募志愿者是最重要的环节。各种措施都被采用以保护参与者的健康安全。因此，招募临床试验患者的难度非常之大。
通过多层面的协作，医药公司才能推出一个又一个的药物，并提高人类的医疗健康水平。
参考文献
《5 Things You Didn't Know about Researching and Developing a New Medicine》
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