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2011年6月10日 CTD济南培训 " D- h) d' }; Q. z
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答疑部分笔记
3 {6 x( i4 o/ J5 ?- I/ Q) |( B. Q+ l. b0 ^7 O' l( ^
第一部分?答题卡问题解答
2 K# |# c& L( M* E3 X2 A
# n0 e! ]: r. w7 R1.Q?CTD是否需要参照附件2对各个模块分别独立装订?
2 Z5 p$ ?. m) I: Y7 V; Z* g$ d z0 m! P" R
A?1?没有要求?可以根据模块资料的厚度定?允许内容少的多个模块装订在2 J& @$ n2 n% ~1 ]6 s. [: x
- s0 s6 ]2 G( L
一起?2?封面格式目前没有要求?3?附件应装订在各模块下?在相应模块部分需
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要进行说明。
- Y0 E! r Q0 a; E) s) z: b7 y: ^9 l+ M3 Z2 V' a/ c0 L& F0 Z
2.Q?进口药注册?3-6类?是否允许采用CTD申报上市?
2 t& v$ U) ~% }' e- B7 D
" Q- d) O1 L$ KA?可以。 ( D; F# v1 ?- J
6 T1 b2 u% ~- D% {3.Q?工艺验证中的报告、方案、批记录如何提供?是否可采用附件提供?是( @; S0 O `- ?4 Q
/ @5 S/ i: Y' e, [否可不提供电子版? : F5 s$ Z2 C1 c6 r2 m. }
$ C3 S- ^. l* n0 v+ f0 k: OA?1?可以采用附件形式提供?需要在相应模块部分进行说明?2?电子提交 x, p* \$ j- P
) N/ p7 P8 ?1 x3 W, t# t* b8 q
目前只要求信息汇总表?其余部分现在不要求。
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4.Q?参考文献是否需要提供?是否可以采用附件形式?
4 m C3 O4 |3 A: h! ~2 D+ M
$ G7 {6 r: `" P/ |4 o% eA?1?需要提供?2?可以采用附件形式?需要在相应模块部分进行说明。
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" k# K. k/ t3 `5.Q?批检验报告?3.2.S.4.4?部分提供的数据汇总部分是否需要提供图谱? : R9 Q2 }) h' L
' W1 }8 Y4 F( Y: z `4 lA?可以不附?但是企业内部必须有?现场核查时会看。 6 @# ^4 I; w( g0 i, Q; E, o
. F; i4 _3 l Y' L
6.Q?SFDA批准的标准是CTD格式的还是CP?中国药典?格式的? $ A( s* O0 r; V
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A?1?批准的标准为CP格式的?申报时需要提交CP格式的注册标准?2?申0 ~2 e* e. r/ y0 o9 ?% V
+ U0 D# ^6 p4 j$ X7 R W报时的标准为货架期标准。 7.Q?口服固体制剂放大时一般不超过10倍?那么液体如口服溶液呢?
7 B- \% D& L, d/ Y a, i, e
5 {: T" |. S, p3 s2 F) [A?和生产设备?如配液罐有关?需要对此进行关注。
! y- x( ^- u6 w
1 k0 v( P& S8 p5 d% T8.Q?已按附件2要求申请临床?现在申请上市时?如何准备CTD?
6 J. v1 t1 M' W U+ o! T. S# }. [5 [, U
A?1?这类临床很多是06年批准的?当时要求低?现在需要结合具体情况具5 K( x I; H; i7 B+ l( t. u* m6 r
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体分析?来确定是否需要继续做部分工作?尤其是工艺放大部分的?2?相对于临
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: {1 Z9 U) X/ h: O床申报时没有发生改变的?可以采用当初申报临床时的资料。 : w8 P8 r- F; E8 Q
$ t6 @/ s& x; y3 ~6 Y. X# u0 ]% X9.Q?和原研药对比?如不同释放介质中的释放行为比较信息?如何提供?
. s7 }) c. S& j/ {9 \1 m X& O2 g4 Z# V Z+ W5 V
A?1?这部分工作在处方筛选部分已经进行?可以放在产品开发这部分?2?
' K: G! N/ G. \5 y4 \$ U4 {" {
; ~" ?3 V0 ~' f6 K杂质谱的对比?不必完全放在3.2.P.5.6部分?可以放在产品开发这块?3?可以, s. G6 e3 t: m7 l& H6 i+ `
* F3 Z% k# j; K* |1 o2 j. L; w1 r在对应小结部分?引用这部分内容的模块。
/ p. f$ D( h7 ]% ~$ t9 d# A1 _, ~1 [, u+ g& e. L% V4 j
10.Q?研发过程中有关物质标准进行了升级?如何体现?
, t# A. E: _/ R+ G
8 b9 u! I' v- U% Y1 a, DA?可以放在方法学验证部分?这部分应提供方法学筛选、更新和变化的内
+ s; Z/ B: c. j, O) E9 f* o
' t9 q7 o3 m' Y容。 1 B0 E4 j& J0 D S, M* L4 g+ l
" w. a& k" f: G8 D6 ], ^% ?11.Q?在培训教材中有关于处方变更的示例?这些变更是否需要重新进行方法& r6 x4 s$ p+ e$ |- i' D
" ]4 ~2 {2 \* [, T7 m7 N学和稳定性试验?
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& C9 m, a( ]/ j, D. kA?需要?这些工作就是变更的支持性信息。 2 q1 F& V8 N9 L. H3 u! M) g) V
( |- c$ l t% h0 @+ B4 C6 U12.Q?处方的变更?是否会被认为申报和批准的处方不一致?
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8 w" w" M& K: cA?不会?核查时根据最终工艺进行的。 ( g9 d& V k- D5 B" d4 g7 W/ b
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13.Q?日出条款和日落条款如何理解? A?1?日出条款指以前不?每批?测?比如每年只测一批?但是如果这批出现
+ E+ }' N w1 A3 X0 t$ p8 W) E1 ?0 j" B3 x8 b
异常后?则需要以后每批都要测?2?日落条款是以前测很多批?如20批??没有
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; K8 ~+ v4 S+ F2 K: T; T0 D# W测出某些指标的异常?那么以后不再测这个项目。 6 _5 P2 |& N4 P& E& C0 f
6 F) M4 a3 c/ _4 g14.Q?GMP声明是否需要相应GMP证件? 0 m) c- v7 X: e+ q, h
8 J0 c, h, v4 C% |A?国外注册时需要厂家提供的声明?如果有FDA/EDQM的证书?可附在后面。
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1 A( _' n" _# e* Y, U: q2 M* a15.Q?讲义P181提到仿制药采用CTD和非CTD均需提交汇总表?如何理解? " n# r7 X0 t# e9 |
% v; K1 S& f- |' ?7 _" Q
A?是在两种情况都需要提交信息汇总表?不是指另外再提交一份信息汇总
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表。 3 E6 X1 B3 m5 D
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16.Q?企业按CTD提交?是否还需要提交药学研究综述? ' G; C! g R+ F" C v8 E
- v$ n2 |9 J' G1 q# b$ GA?1?不需要?2?但是质量标准和生产工艺仍需要像以前一样提交?药品评3 M& s s' E) Y0 w
U# D, a5 Q$ _价中心根据这些进行核查。 7 G* @( r9 _/ `9 v
* }' p; Y6 l' R2 \17.Q?如果已经按附件2提交资料?现在可以提交CTD格式的信息汇总表?是3 ^, }$ r. {3 @1 W- P: k l; Y! j: }
. c+ A8 e" U9 |& H8 E否能加快该品种的审评进度?
1 ?) F7 u B- H' d# a3 M, M6 m% T& B4 a4 i$ K
A?1?可以提交?2?采用CTD格式的信息汇总表可以大大加快整体审评进
, l9 W# U6 r! L0 u, f# A' v/ ~- d, \, l8 Z' S
度?减少审评员手工输入的工作量?将品种的审评时间由5天/个减少到2-3天/" ]7 i4 i% {, {1 d2 k1 ^% W
8 s' e$ K. z% Q# k6 _
个?3?现在仿制药的实际审评时间超过法规规定的时间100多天?4?CDE最近收
5 G# V) ]% @, I+ V, V
& d+ W; ?7 W% L- s# a* {( v到CTD格式申报的品种30多个?附件2格式的10多个?CDE最近会在这些CTD格
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式申报的质量进行评估。 , T5 u. M* D$ O/ b
* Y) c- T8 q9 x1 Y j18.Q?注册批、临床批、商业批等?如何理解? ) u+ R* w' g4 }9 w5 c
, d' Y8 E+ r9 ]. o
+ T3 _% G( C8 S: V0 F1 xA1?1?将一种有对应概念的解释?不同批次的叫法说明了对研发过程整体的9 E! M7 @# |6 U6 x, P: x
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4 @) v0 q6 v, k3 f* v& z关注?2?注册批是送检的批次?和中试放大批是同一概念?3?发展流程?小试—中试放大?中试放大批?---工艺验证?工艺验证批?---现场核查?现场核查批?6 F* L$ [4 s% l# |4 C E
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& O- _5 ?0 |' x! z5 U---上市?商业生产批?。
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$ f! ]% C' e! r4 C4 A- {7 }, L
A2?1?华海做法?小试?1000片?3批?---放大批?放大10倍?10000
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, T0 H; S! i, k" t& k
片?---扩展批---展示批?10万片??2?用展示批进行工艺验证申报国外注册?5 x* D; B. z5 |# l
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3 E/ U2 l& K/ G6 O( l. b7 F3?针对国内?用展示批申报?再动态三批?批下来后再GMP认证时做三批?总共
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. L6 Y0 a' z0 l' y% o |) D不少于9批?。
& k: ?5 D; v* y. p' v+ H7 t% |& e
; ?. v K7 _8 m. L: m- u' Z4 P19.Q?3-6类申报上市/生产是可以提交CTD?临床部分怎么处理?
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A?目前CTD只针对药学部分?其余部分仍旧按照附件2的要求。 7 g* \6 Z/ n; x
% \1 x! ~) l" S1 P20.Q?申报临床可否采用CTD?
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A?1?可以接受?也鼓励采用CTD申报?2?但是不享受单独排队待遇。 ) Y& \2 J, h' j h( ]* o! j W
& d& U$ D" P+ n4 e5 g21.Q?以前按照附件2格式申报临床?现在如何按照CTD申报生产?
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3 N- v# {0 t {7 f1 bA?1?可以按照CTD格式也可以按照附件2格式?2?若采用CTD格式?需要4 O# O7 ~( T. y" ~( j
* ?' Q0 n2 @2 S5 Y' {整合以前临床申报时的信息?必要时补充一些信息?不可再CTD相应模块并空白表
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4 F/ [9 {7 D: E2 \9 y示。
- c. V8 s/ Z# s& u! ]
$ n, Z9 f* F9 i* D" _; C22.Q?药品和包材的相容性研究如何开展?
2 D! [/ u+ f! [1 r, r7 w
; }" ~; A% S3 s- W$ _- m ^A?1?这些研究在国内还属于起步阶段?但是需要开展?2?CDE目前的考虑+ B# e+ y" i- k4 S0 U* n
# v9 V1 U7 x2 I是先对风险最高的品种?注射剂、吸入剂、滴眼液等?考核?同时根据具体包材的
1 a9 b) F( }# R0 u
, ]5 _+ ?! Y8 r' s9 |风险考察?目前重点关注塑料包材?3?相容性考察主要是提取、吸附和迁移三个! X, W+ {) d0 H8 v
( k y, F4 j/ O1 R1 n+ T
方面?提取考察需要建立相应检测方法并在稳定性试验中进行考察?吸附和迁移可7 i$ K2 o$ W/ c' n: `; F- ]
4 S/ W g' o% k- O' ?
通过常规稳定性试验支持?4?对于添加剂?可以参考美国和欧洲的指南以及药典4 R& b- N( Y: b; \$ a: N
4 S6 a3 b; |. r! b0 @标准?如果水平超过或多处物质?需要参考杂质处理的思路更换包材或采用药理毒
6 Y/ u3 n/ _, p* G' x" Y
! f' z& x# B7 z" B4 \7 `% E A理研究支持?5?CDE目前没这方面的指南?但是今年会和包材协会合作?尽力年& f( _$ M' z. K; L ]" R) `
4 ]- |# O" r; D0 H- \% c+ L内推出塑料包材相容性的指南。 23.Q?讲义P34表中工艺部分如何填写?
# |9 J2 Z: U/ k8 E) b: U r- z, {- h: O+ l# ?3 I
A?本表将工艺的批次汇总?对工艺和3.2.S.2.2不同的部分进行说明。
T$ D# H* J0 v+ L& l+ s1 P6 Y( k0 ^6 R* i& a4 D7 V: K- a6 L. T, }
24.Q?原料药中试到生产规模放大倍数如何考虑?是否可中试1-2kg?生产为0 ]# t' \1 ^ ~; D, ^$ {% D
& b( g) F; V, Q0 P% A b4 O: Y
50kg? " w& ^6 X. N7 x
3 q- E9 {& J) i. Y; w* t9 {A?原料放大要求参考制剂相关要求?在设备支持的前提下最大放大10倍。 2 x/ v9 o( r, F7 W
: x! l" i4 z4 Y. {9 Q- y+ A/ C* Z* Q25.Q?CTD中分析方法编号如何制定?
, q4 @5 K6 d ?! h+ _1 x6 S
9 g. Q. W5 | ~- D ~A?CTD无统一要求?由企业自行规定? * ^" |3 w' I% i
) M5 I% q$ B7 a& h, L26.Q?研究图谱如何提交?是否需要编页码? 7 d8 M$ U- d- D% E% N3 t
5 V- [% p: z' s' oA?1?谱图需要提交?2?应提供交叉引用表?对图谱的位置进行说明。
0 U1 r7 n( Y: W: f! @$ v3 D4 \2 i |# x2 D! k/ ~3 q% W$ R3 H
27.Q?批量规模是写实际生产规模还是拟定生产规模?
+ C6 X7 W7 z! K3 \% M% V, d
7 @9 Q" C' s" ]# U' c+ FA?1?需同时说明实际生产规模还是拟定生产规模?2?CDE审评更关注实际: }/ r! I5 ^; A- D$ r) c
4 g( Z, x' S1 }* R3 v生产规模。
2 _. C* k9 @4 l5 B
2 l5 ^* M2 D+ S5 f8 v28.Q?批记录等版本号是否必须要有? 9 y; x% O/ Z% n$ l( |- S9 v
8 d* h7 Z* X6 T5 r4 s: E! ^A?必须要有。 ' s' e. N- Y9 R3 \
$ p7 q7 K. D0 ?6 S, _% T29.Q?3.2.P.2.2.1和3.2.P.2.2.2中提到的和参照药物对比有何区别? $ M. L$ i, ^; c
2 V& {7 c* V+ s: @, s8 X8 B# GA?前面一种指小试多批次?后面一种指中试规模。
* M- m5 {* L( s2 [! w# [9 h6 o- C% {( s: i1 z: {
注?此问题中模块部分编号可能写的有误。 ( q& \3 V5 D1 r# x2 c
7 x9 x: m, Y; E, d. J
30.Q?3.2.P.5.2中是否需要列入所有方法? A?需要?但是简单的方法描述可相对简单。
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31.Q?制剂申报时?对照品信息可否由原料药厂家提供?是否需要进行标定? 6 d ]6 r# ]) H% Y% u
& K9 q$ C8 I+ hA?1?如同时申报?对照品可在原料药厂家申报资料中体现?2?制剂厂家需
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要负责审计和完善。
1 ]0 k5 p& {/ }! G- g6 o. J, i r2 }: p. n( C
32.Q?CTD形式汇总表和附件2格式汇总表的关系?
. L6 w8 p* Z$ ] J7 N- r! {
0 z+ F: z/ N7 |, A* l, a1 FA?1?不需要重复提交?2?两个文件的格式有区别。 * f& E8 a9 x. b$ z2 X
0 Q$ a6 {7 q& G7 v33.Q?有些CTD提到的内容以前申报时未提交?如何处理?
: @! Z2 f* A4 s( k. r! y3 v2 c$ v+ Z2 V2 q3 D" g [! _
A?1?可以写未提交?不可以写不适用?2?不可以主动提交以前未申报的资
+ p% X. E3 u1 P( X
% t, x- V3 z/ G; _3 D料。 0 b9 P9 X( I2 @- f( |
' b$ ]8 Z; I( P
34.Q?需要提供验证方案和报告的无菌制剂是否指无菌生产工艺的制剂?
7 O+ V# a" w4 v. D; `' o% j
# S6 L8 Z6 {1 {% m6 ~1 CA?是指最后达到无菌水平的制剂?包括无菌过滤的冻干粉等?并非仅指无菌
/ }) j% u8 s1 k* \$ l7 T1 _8 X5 J/ q0 ]3 V8 M) `7 |
工艺生产的制剂。
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35.Q?原料药杂质如何来判断是否有遗传毒性?
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A?1?有商业化的GMO数据库可根据工艺推测可能产生那些有遗传毒性风险的
$ @" D2 b: e: w
& M; M9 u& k8 H8 ^7 ~物质?但是价格昂贵?2?华海主要根据文献来判断。
" y0 y3 C) C$ d6 z5 o+ i2 I
/ W2 r1 R3 j! ]/ D! b36.Q?如何获得原研药的处方?稳定性是否需要同步? $ g U( K& A" R* M: k
6 O0 {9 v) \ Q, e& }1 @A?1?可以看原研药的说明书?但是只能看到辅料种类?不能看到确切组成?
; E8 g4 u2 Q! ]# R" j1 G
/ q$ ?. k* p: B; U) K y/ Y2?可以在溶出度、稳定性和杂质谱方面进行比较?3?法规无要求加速和长期稳定
$ @9 u* E0 Z v j, m! z" C0 [! U
% ~- \& V2 ?5 K/ w5 B性试验中必须和原研药进行直接对比。
2 s4 Y6 l7 \: @- a9 ?* Z
5 ?1 T# J' L# f1 M' G7 _. W; l37.Q?纸质版现在有无相关格式要求? A?电子版已经有标准?纸质版的标准正在由SFDA进行审核?待批准后公布。 9 z+ t( k+ z8 m. ~6 t" @
, D& K& [- ?& d4 k/ a* Y( N! g
38.Q?已受理品种进入CDE后如何计时? 2 y5 R+ Q+ P1 \7 h6 @& H
4 g# B! V+ d& d! i
A?1?等所有相关资料全部到齐后才开始计时?2?在原料和制剂?以及未提
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交电子版文件时?审评进度暂停计时。
9 p" W& Z$ ?# ^4 z% Y
7 S/ N! K4 |7 \7 C* [注?部分内容未能及时记下来。 & Z4 S$ s; g0 m9 G
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39.Q?仿制药已按附件2提交?在提交CTD格式的汇总表?可能出现和申报资9 h4 T% i* s" e7 S
/ Q8 `* u0 D9 L& x料不一致的情形如何处理?
5 x" ?9 r: W, a. v8 }7 I" L3 c9 D! q* l, g2 L! c
A?1?若CTD格式汇总表有未提交的内容?可注明正在做或未提交?2?CDE$ V, _1 E( X6 Q; _7 u5 N
h' T0 J( A1 P- _# c
可能会以发补的方式让提供这些信息?3?建议早些关注申报资料和CTD格式要求& u+ g1 J- u/ d9 D. ?1 c' Z: m
U! y# J* z ^! S& W
之间的差异问题。
* E8 C' f* W5 d: C+ _/ w8 f, _( g- ]/ P! P- U+ @
40.Q?进口仿制药完成BE后?是否需要按CTD提交全部资料? 7 i1 x* a$ C/ [1 k/ ]
3 O) t5 z; n7 |/ x2 k u7 OA?1?CDE未要求这类情形必须按CTD格式提交?可以按CTD或附件2格式?
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2?验证部分需要按照CTD格式里面提到的要求进行。
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, t9 n# H$ O) G4 E8 l9 F: Q5 O41.Q?包材可否按照CTD格式注册?保密部分是否可有厂家直接提交给CDE? : g, b- M/ ^' J5 V( @! C' Z
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A?可以接受。
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42.Q?是否需要同时提交货架期标准和放行标准? @: }" e1 l4 e! l ~, T; e+ e q
# [& p. V5 }1 B3 Q' `9 P `A?1?这些标准体现了过程控制的理念?2?药典标准和注册批准的标准为货# q3 T5 A( j+ A" a
6 K J; K% a" u! Z% E% L. z架期标准?3?放行标准是在货架期标准基础上制定的更严格的标准?3?如果以前
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+ F$ S$ B9 P5 e& O# Q' t已经按附件2提交?暂时不要补充提交放行标准。 6 j% ~4 P4 x: y0 I$ |7 @& M' X
; p0 S9 ]+ n9 s5 K, k- J* E43.Q?验证报告和批记录的编号和版本号是否必须要有? A?1?必须要有?2?由企业自行决定编排规则。
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44.Q?工艺开发中需提交每批杂质的信息?是否包括小试和实验室研制的批
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次? # H( q4 J2 c$ `* @4 S/ c
% n# `- v! j' X1 uA?1?从能稳定生产出原料药的批次开始?前期的不要求?2?杂质水平的积
) }+ E/ |( C0 [ g. E# }+ c8 y1 p% r! s( m1 q9 C% [
累有意义?为终产品质量标准的范围制定提供依据。 ) E. N$ W$ X) _; F" {
; q+ I' P; u9 h3 P8 T
45.Q?接受范围的制定是针对货架期标准还是放行标准?
* G9 ~( }2 d5 O; s3 C3 V* Q0 Y$ J' ^. _2 F( B9 ?! ]! y
A?两者都需要。 w* `9 z: _. S
& K4 U6 G; Q2 }) s/ ^; \: t46.Q?原料药的相容性是否可以参考review中的信息? $ u/ p. X6 H% M
- t c" C4 C1 @! n
A?1?可以根据理解和认识确定需要进行的工作?2?辅料有多种规格?即使8 B9 R$ I% r) X
U y, M( R$ a+ `7 }7 K3 ^( z+ R, X同一名称?里面的成分也可能不同?可能影响辅料的性能?3?可以关注CDE2008
& H2 V# B- i; F2 i: F
& e2 v: J- a! k8 _& ^4 q年的对此问题进行讨论的电子刊物。
- j# e# c! Q Z
5 f6 v' S& G2 h+ c" t47.Q?包材的试验?可否由原料提供商提供?
7 l! w9 m8 i" c1 W
' Q0 E. O( I% v% h% ?A?1?供应商能提供最好了?但是需要注意他们做的工作?不可以仅作水和盐; Q7 d, s) F$ S" |8 P
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的提取?2?需要考虑不同因素?pH、离子强度等?的影响。 / H( b) Z, n) f9 {) w1 u
* S. ~* H) `# T& J- ^" U
48.Q?如果供应商不肯提供包材试验的信息?怎么做?
5 ~ B) S# W. ]0 e5 ]$ _. Z, k6 e6 {' o+ ]# T( ~! r+ b
A?会比较困难?没有针对性。
( g* J8 V3 G6 S, e
/ o; y* R' y' |* [. V; F49.Q?可提取物和可浸出物的关系?
# l1 r7 r m# P e6 ]% T( _ y7 F6 |3 a# ?
A?1?可提取物是在苛刻条件下得到的?可浸出物是在正常条件下得到的?/ o$ I0 ~/ {- `
8 ^4 e$ N# F5 _0 j2?美国和欧洲有这方面的指南?3?可浸出物应该在可提取物研究的基础上进行。 % [- K) h1 Y$ }7 O
8 u. r" J& o' I6 y* k) w
50.Q?验证方案和报告的提供? A?需要分开?这样符合GMP的理念。
$ c2 a9 i+ d5 h9 C0 V( ~' f( V# I: o# w: E
51.Q?CTD规定的但为进行或者进行的与规定不一样时?比如未作影响因素?4 Q, B* B8 y' Z2 Q- X+ n4 y
8 d. {2 N$ ~. E m! T+ [7 I
但做了冻融试验?如何处理?
# `% J$ T* y7 R' e! a5 R
: {- X9 O! D1 i$ gA?可以?但是需要说明理由。 ) ~5 h" t4 r( ^
) }' o; z( @( G% j. i7 O52.Q?6类药注册时长期稳定型是否需要到12个月?效期是否只能定位12个
+ V- S; P; T7 k# V
1 L/ g# |' R7 x, s7 t# e. d月?
9 W' ]* W' E0 e X; d( Q" s- z! C. \" a$ a) D9 m$ q' u
A?1?稳定性只能根据长期试验的数据定?2?不建议进行外推?因为我国关8 ^- Z+ Z/ @1 d+ B! k
+ k1 m6 s$ z" M2 h: C于外推研究的基础还很薄弱。 : X! [- S: R0 D# s- J! V7 I2 m/ K
% ^5 [, Z- |! `) d53.Q?过量投入? ! o7 E6 v. z" F5 t1 d
' {, M8 m% ^3 Y8 f
A?针对过程讲解中增列原料药的? ' ^' T! @; W# A. U. f
' k! L2 V+ P! P+ t! u( c/ B注?本问题没有能及时记下来。 3 @3 v* m- X6 g/ i' x
' c! o$ q1 x: x3 `. O9 b54.Q?制剂的杂质谱是否必须进行?
6 \, O: t9 `" E& T$ V8 o$ u/ z& V C( j8 D. v
A?必须得做。
$ `9 r2 C2 m8 |6 O' Y' |3 f0 v2 t( D
/ o# D% h' O7 B8 P注?本问题没有能及时记下来
7 ?5 m0 p" V- p7 m% g6 D# c& J
: D6 L9 C. K" W) I+ c7 J# G55.Q?现有进行研究的方法专属性均不高?方法学研究如何进行? $ V/ |$ r1 l9 i& G# {) ^$ @; Z
# h+ {% f9 G/ ~( G/ Q3 E" JA?1?官方也知道这种情况?因此没有进行控制水平的限度要求?2?需关注 ]6 \7 e( `; L9 l# x2 a( d
, p- T" b, K6 q( N% Q! x9 a% e' G& n重复性?可以考虑半定量方法?但是这种方法需关注样品均一性问题。
4 \( i- t' v: V6 r( o! k# l! w6 j2 I
56.Q?如果按CTD格式提交了纸质文件?但是电子的却采用了附件2格式?会7 U: u3 l) c! R. j- \; q" c
0 H) e! Z7 D% s- B3 L- [: z6 e0 ]
造成什么后果?
! H5 ~* T; h: j0 Y: S( v6 M) r- u$ U" G g' K9 i
A?1?会造成排队错误?2?会被要求重新提交。 第二部分?现场提问解答
! R' @( @0 l$ Y# k# T3 ]
4 a( d3 d9 F& m1. # L" K& K, |! J
& c& o3 H( {1 _8 MQ?1?如果同时提交货架期标准和放行标准?SFDA批得是哪个?2?仅几批数据就0 u' T/ r; P2 \2 r4 a/ S
4 W/ H) Z8 y$ u1 V0 n
来制定放行标准是否合适? ! [+ L2 x# k# \: o2 y
: F6 F( W+ J8 `% OA?1?国家批的是货架期标准?2?放行标准可能存在不妥当的问题?由企业
, k5 `! v5 `3 I9 [' m- G6 i
& |( J0 ]7 o& i自己完善。
3 R% {- h$ ^" q8 j4 ~2 f& @: f( I Y
2. . p/ O9 o. Y& B5 ^" t8 _# T
: q0 z1 s" W; g* t$ \5 h
Q?有关物质方法学验证?重复性试验RSD?1?是否限度不同?RSD标准不同?2?; A7 W7 J8 X, g9 Q( O9 C
& Y* [8 s' P4 i3 D: d/ y
杂质限度是标准值还是测定值? 8 B5 ~0 T. @9 k5 L! P' U
. z3 [% ]; E! U5 T. x
A?1?如果定量限水平已经覆盖了考察的浓度范围?RSD和杂质具体限度应该
' C8 K0 K0 U- Q- B- a
1 U: m: M; T9 U- N# b6 P4 w% |没有直接关系。
. o1 T" Y4 n* D& l
) z5 Y! _: o# [/ \ o! b# s3. 3 m: }! k+ \) G
" t6 s6 j2 O% o9 W* a8 G
Q?外购原料的资料保密部分如何寄给CDE?何时邮寄? . p$ X' f K6 z7 o
$ E$ k3 c% C- VA?1?可以直接寄给CDE资料组?2?应该在正式审评前寄到。 L. m5 j1 @7 P1 C! r; M+ E4 e
* M& i% j$ w) x
4.Q?1?制剂杂质谱如何进行?如何对杂质归类?如何确定是否列入质量标 L7 j2 S. U3 f8 ?
/ I/ D6 }: p* @$ i/ h! i准?
: r* D! y7 a$ [4 O. Y) U
6 B( i9 |( D/ P. UA?1?参照API?如有机杂质等?2?杂质可分为原料来源、中间体、副产物" Z1 \0 J3 U: J3 s8 o, d
% J! J1 S L, |3 n& W和降解产物等?由研发人员根据科学判定?3?杂质的归类可以用排除法?结合工
" a# [, p+ @3 A
; T- j7 d# A( `0 I/ ~) w6 c: [1 u艺说明不存在的理由?4?结合分析和实际检测判定是否列入质量标准?5?制剂中
1 m6 w1 I3 L! m) m9 ^4 ~" c! u' w$ |$ [/ B
不比原研高的杂质可不列入质量标准?6?原研中没有?同时不能进行结构确证
5 h3 s$ \( {; p6 [) t; C* t; y$ l
( Z: j% n+ O5 N; P的?需要通过工艺降低到0.1%以下?7?原料和辅料反应产生的杂质?厂家需要考# F/ H2 o( x/ X4 h5 n
B# f4 c1 h( Z! u! e$ W. u虑自己合成。 * D" B1 u# P1 ^5 [) C
9 P! v( t( J2 @4 M& ?5 J8 r5.Q?如果中试中出现的杂质?在工艺验证时却未出现?是否列入质量标准? A?1?需要考虑自己合成杂质?2?来确定目前方法是否可检出该杂质?3?原3 ]9 P- C+ a2 \* J
2 ~1 Z2 i- \ T( ]. s; L3 E
则是先先说明?再用检测来支持。 9 l- t$ S4 @1 F* P7 Y: ^
6 R# v; z8 F3 s2 q! V3 ]( `6.Q?讲义P127提到的强制降解?需要对所有杂质进行结构鉴定?还是需要结& t4 [! V2 {. f. B
. h& J( F3 i& I" h+ O合稳定性试验判断?
, K; R5 `4 i. i
# s: S, p& y; GA?1?应先结合对产品讲解机理进行理论分析?再通过强制降解试验看看是否
- u3 f2 ^/ k7 N
* t, B$ k( R( D! Z( |出现理论出现的杂质?2?强制降解的杂质不需全部鉴定?3?强制降解是方法学验 i5 o8 \& R; q! b- `: C6 B
' F. m4 P. c" t证阶段?稳定性是其后的事情?不可能参照。
# c- n/ c) J7 i, U) A0 [8 @- ^" X0 r8 a. x/ R
7.Q?讲义中提到的影响因素试验的限度如何制定? ( J+ K% p' r7 C1 G
@, w3 Q' m5 ] W; vA?按货架期标准进行指定。
2 A% r( o! O$ U3 I( U
/ V/ {( C0 F% m- N8.Q?软胶囊的囊壳如何体现? " k+ A- Q f& F* a
2 H d& B( [) H) N0 gA?1?按辅料?2?其组成表现可以参照包衣处方的表示方法。 3 v/ I% }! o1 m7 W& t
# ^4 b" v$ m% j& c, o3 J& s+ C( ^9.Q?包材?如瓶盖、垫片是按配件还是按系统进行相容性考察? ' H5 {6 @# Y3 E; k0 e R2 S2 R* }! m
Z& i1 ^- e4 \/ |( ~; t* RA?可以增加配件部分。 2 M2 J4 ~ o1 g+ I% C
' i6 k; g1 M1 J6 c
10.Q?原料药和合成阶段的质量标准如何定?如何对合成进行评价?
) n1 T( C$ @7 }& k: G, u
% z6 s$ {6 [5 ~$ G$ mA?1)CTD主要针对仿制药?应该是在原料必须了解的基础上的进行的?2?仿4 e7 j4 W2 u6 U% g/ Y L+ E
& k! [8 v# {% Z& T5 K* h
制药和创新药在这方面有所不同?3?过程中应当进行相应的验证。
: P; B2 _9 p* `& D2 o$ W) M5 b; C& l
11.Q?固体制剂的相容性有指南?但是液体和半固体如果进行?
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# Z9 R, z% o6 A H4 x: d1 TA?1?对半固体?杂质检测只是评价的一个方面?可以结合其它指标如物理性4 @# B; T# q8 O( S# [" Y
# a- d$ C; h% c N" d& ^0 k
能进行评价?2?液体的也一样?可以参考影响因素试验。 $ e4 f) C7 m0 Q, X
4 Y% l9 s- h& X/ L5 A2 Z12.Q?非无菌不用马上提交验证报告?是否意味着可以先不做? A?1?如果不做?不能保证连续生产出合格的药品?风险很大?2?美国是允3 [1 {* J: b$ k9 A7 y* J! E) W
$ V' a, D* h6 u" T: r4 @许批下来后才进行方法学验证的。
, ?; l' [$ R* @( f, ^* S6 r
3 }2 n* f6 D2 b) `1 q13.Q?讲义P146中是否中试处方是申报的?拟大生产处方出估算的?2?如何
8 W2 V, _. u0 a( i9 P. t. T5 \: j
保证混晶与原研一致?因为买不到原料?是否仿制药注册批和你打生产批一致? ; n" G: q' e6 J+ A ^" D$ P
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A?1?仿制药有了拟大生产批才能现场检查?新药可以是中试批?2?对于混* [* W' G5 K Y9 U3 M, {" I& f
. z1 a& C* q' K晶?首先需要判定混晶对制剂性能是否有很大影响?如果不大?可以不在意?反之
. V" F( `' e7 t( E$ p. @3 B9 J, _! r. c* u2 ^* x: N: J/ ~
需要进行严格控制?可参考FDA指南和CDE电子刊物?3?仿制药注册批和拟大生& F; t: _& ?' k9 f8 i }; @
8 b3 t5 U3 V, j, E产批是不一样的?后者是现场检查时的批次。 * J3 E1 r/ o' G( \! ~0 C) H
& E3 \' k3 X" i c" y' T14.Q?动态检查是按放行标准还是货架期标准考察? $ S4 `; A* W" {# A" E* O
! f0 K2 N5 r3 _$ L7 V, Q2 F
A?按货架期标准。
3 |3 G0 [0 \) }+ O( j9 v' q1 p! O8 _) _! c* T$ A
15.Q?6类注射剂?可否委托外面进行中试?然后再自己的车间进行工艺验证
, @/ Z, u& N1 M/ Y, \8 s/ z- `
5 ]! L" ]1 X3 P1 l& p' G和稳定性考察?这样申报时中试完成6-9个月?工艺验证的2-3个月。
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9 w: l1 [ |4 TA?思路可行?但是现实中会遇到很多问题?比如生产设备方面。
, B( r8 L/ t4 W0 G- K. c. @( V% j; S/ ]2 D7 ] @6 Q8 ~& `6 h$ L
16.Q?稳定性中的使用稳定性?是否需要模拟临床使用的情况?比如滴眼剂?
* s, z* q2 ?5 u# Q+ U% u3 t( ^% u9 f Y
是否需要每天打开?挤一滴出来?然后盖上?要考察多少时间呢?
5 r- n0 G3 w3 I4 w" y# M% k b T: ?, i
A1?1?应当模仿临床使用的方法?2?考察时间不得低于临床使用的时间?
6 U/ u6 d# W2 I
5 }( f; _6 D8 o. N! X8 X9 v0 z3?还得考察效期不同阶段的使用稳定性。
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A2?临床使用的时间应当是根据稳定性考察的结果来定的?应当在说明书中进行说
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明。 ( k. D" J. n4 t# l4 X
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