关于临床试验阳性对照药品选择咨询

各位高手，请问II期临床试验、III期临床试验进行随机、双盲，非劣性临床试验选择阳性对照药的要求有哪些呢？？如果按照实验组产品包装分装，是否需要按照阳性对照药原药厂家质量标准检测，临床试验时候是否需要收集阳性对照药原药厂家临床试验数据情况？
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中药新药临床试验对照药选择的问题与对策
& t1 Q$ W. C$ G- R. a临床试验中对照药的选择、双盲双模拟的实施、中医的病证结合、证候量化标准的制定等诸如此类的问题仍待探讨，同时也是我们广大临床研究工作者困惑的一些问题，其中以对照药的选择问题尤为突出，本文就此进行讨论，并尝试提出对策。
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' d1 k* ]1 M7 w% q1对照药分类

药物临床试验中，对照药的选择可分为阳性对照药和阴性对照药。阳性药物对照试验是将受试药物与已知活性有效药物进行对照的临床试验，根据试验目的又可分为优效性试验和非劣效性或等效性试验两种；阴性药物对照试验又称安慰剂对照试验是安慰剂与受试药物进行比较的试验。
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两 者各有其优缺点，阳性药物对照试验的设计关键是通过阳性药物对照来证明受试药和对照药之间的差别(优效性) ，或证明两种药物间的非劣效性或等效性。当试验结果表明受试药物优于阳性对照药，那么，基于对阳性对照药疗效和安全性方面的认识，则更能肯定受试药的疗效 和安全性。一般而言,为观察受试药物作用是否存在，在比较两种药物疗效和安全性的临床试验中，通常采用阳性药物进行对照。

设 置安慰剂对照的目的在于克服研究者、受试者和参与疗效和安全性评价的工作人员等由于心理因素所形成的偏倚，控制安慰作用。确切地说，安慰剂对照控制了除受 试药物药理作用之外的所有真实和表观病程的潜在影响。这种安慰剂对照设计方式，不仅可以反映受试药物作用是否存在，且可测定受试药物的绝对药物作用大小。 通常情况下，临床研究设计中为确定受试药本身是否有肯定的治疗作用，宜选用安慰剂对照，只有证实受试药显著优于安慰剂时，才能确定受试药物本身的药效作 用。

2对照药选择存在的问题

2.1阳性药物选择
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; n, r% o6 b: g就阳性药物的选择而言，通常在《中华人民共和国药典》和《部颁标准》的 中成药中去寻找和试验药物功能主治、剂型包装、用法用量等方面完全一致和基本一致的药物，但在具体操作时，我们会经常碰到难于找到和试验药物功能主治、包 装剂型等各方面完全一致甚至基本一致的药物,而退而求其次选择相对接近的对照药。例如一个验证治疗气血两虚证的药物试验，因难于找到合适的对照药，只能勉 强选用一个偏重于治疗气虚或血虚证的药物作对照。摒弃了祖国医学“辨证论治”这一基本主旨，“证”都不同了，这种对受试药物的证候评价难以反映出药物本身的效用。

) I! q/ l* P) K  c2 v; k4 x4 k( C, d% T有时选取具有相同或相近适应症的化学药物作对照。中西药治病救人，虽是殊途同归，但是两者理论体系、治病机理却迥然不同。众所周知，西药治病有其自身机理，并不具体对应某种疾病的某个“证”,若要牵强附会，把西药和中药同时摆在对“某种疾病的某种中医证候”的症状改善方面进行比较，这种对照疗效评价的意义有待斟酌。
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阳 性对照药必须是公认安全有效的药物，事实上，由于历史条件、管理欠完善、法制尚不健全等各种因素的原因，有些药典或部颁标准中收载的品种，缺乏严格的随 机、盲法、对照、多中心的临床试验研究，其对疾病治疗作用的有效性及安全性尚待质疑，可能貌似有效，实则微效甚至无效，等同于安慰剂无异。设想在药物临床 试验中，选择此类药物用来作为对照药，如果是优效性检验，在一定程度上还能说明药物的“绝对有效性”；如果是非劣性或等效性检验，那么受试药对疾病的治疗效果就难以评判。
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: z4 S8 e5 A1 f2 ?/ W2.2 药物的双模拟
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对 于双盲的临床试验，因为试验药与对照药物剂型、外观的不一致性，经常要采用双盲、比模拟的试验方法消除各种主观因素，使已知的偏倚来源达到最小，从而来保 证临床试验的客观性及科学性。一般来说，药物的外观、形状与颜色尚好模拟，可口感、味道相对就难以把握，如果研究者过于去关注试验药物时，双盲就难以得到 真正保证；而且通常情况下，受试者需要服用试验药物与对照组药物的模拟剂，增加了服用药物种类及服药剂量，不但使受试者“苦不堪言”，其依从性也更加难以保证，受试者可能会因此而退出临床试验。
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3对照药选择的对策及建议

在 对阳性药物的选择上，尽量选取和试验药物功能主治、剂型包装完全和基本一样的药物，且还要详细检索对照药物临床使用的有关的综述资料，摸清药物临床上使用 的有效性、安全性和不良反应情况，这对于评估试验中的样本含量、统计方法的设计以及对试验中可能出现的不良反应的抢救均有重要意义；同时避免选用药典和部 颁标准虽有收载，但是临床鲜见、少用、文献记录相对较少的药物。
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如 果确实难以找到一致的功能主治、剂型包装的药物，只能选择相对接近的品种时，建议在疾病允许的条件下、在伦理许可的情况下，在选用阳性对照的同时，加用部 分的、具有统计学意义的小样本的阴性对照试验。当然也不是一概而论，如对于有多年人用历史的、疗效确切的、传统中药复方验方可不考虑设立阴性对照，但对于 无人用历史的、现代工艺提炼中药制剂的药物建议采用。
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8 R( j3 |1 ~# |4 y; L, [如 果相同或相近的品种均难以找到，必要的时候可选用安慰剂对照，当然这就涉及到疾病的特性、伦理学的认同性及受试者的接受度等问题。当一个药物的临床研究的 适应症尚无被批准的有效药物时，使用安慰剂可以不考虑伦理上的问题(曾有报道安慰剂试验用于对于艾滋病的临床研究中)，反之则有悖伦理。而受试者因为担心 延误病情、延误治疗而不愿使用安慰剂作对照，也会使受试者的纳入和依从性存在困难。尤其是某种疾病处于急性或重症期，安慰剂的使用就更加不在考虑的范畴 了。
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我 们在设计一个妇科5类药用于治疗阴道炎的临床研究中，受试药选用的是凝胶剂，对照药最初选择的是功能主治基本一致的栓剂，但在实行双盲双模拟的时候，我们 发现试验组以受试药加上对照药的模拟栓剂还能勉强为之，可是对照组以对照药加上受试药的模拟凝胶剂，模拟的凝胶剂包裹了对照药栓剂，就有可能影响到栓剂药 物的吸收进而影响到对照药的效果，其结果必然会对整个临床研究产生影响。考虑到疾病本身虽然会对受试者的身心造成不适，但并无严重的危及生命的后果，且疗 程短(5-7d),停用或延迟有效治疗不会造成受试者较大的健康风险，在告知受试者可能的治疗及延迟有效治疗的后果，在取得受试者完全信任和知情同意的情 况下，我们选用了安慰凝胶剂作对照。同时在整个临床试验中，我们严格制定病例纳入及排除标准,对依从性差的病人尽量不予纳入，对受试者严密监测以备提供随 时的医疗监护，保证受试者安全，疗程结束后对未愈者免费提供临床有效治疗。如果考虑受试者中途退出试验影响到整个试验质量，建议适当扩大样本量。
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GCP要求药物临床试验中“受试者最大程度受益和尽可能避免伤害”，在这个安慰剂对照的临床试验中我们认为伦理上基本是可行的。而且从长远来讲，一个对受试者健康风险影响不大的安慰剂对照研究如果确能开发出一种行之有效的药物，相对于一个“不规范的阳性药”对照试验开发出的“可能有效实则微效甚至无效的药物”，推之临床，用于广大的患病人群，利弊权衡之间，是有现实意义的。
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对 于药物临床试验中双盲双模拟的问题，既要能保证药物临床研究中的双盲，又不会增加受试者的服药量，这就需要药物研发机构能够多下功夫，如能成立专门的模拟 剂设计、制作机构就更理想了，毕竟对照药的选择直接关系到整个临床试验的成败,此等问题不容小视。如胶囊技巧，即将试验药与对照药分别装入一个外形完全相 同的胶囊中供受试者使用，实际操作时每个受试者服用的是形状相同的胶囊，但是也可能药物装入胶囊后改变药代动力学的参数等进而影响药效评价；再者可否将对 照药加工成与受试药相同包装和剂型的药物，当然这又可能因剂型工艺等改变引出一系列新的问题。对于这个问题的深入研究工作尚待继续。

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. }5 M2 I6 n. E9 a, L7 S( U; |安慰剂和阳性对照药在临床研究中的选择
8 T5 B, E4 F$ C2 g, q临床试验中对照组的设置通常包括五种类型，即安慰剂对照、空白对照、剂量对照、阳性药物对照和外部对照。而对照药分为阴性对照药（安慰剂）和阳性对照药（有活性的药物）。本文根据笔者多年临床试验的经验并结合新药审评的角度，简单介绍在临床试验设计中如何合理地选择安慰剂或阳性对照药物。
一、 临床研究中的安慰剂选择
) v7 m$ [) D+ `* \6 r) E* f安慰剂是一种“模拟”药，其物理特性如外观、大小、颜色、剂型、重量、味道和气味都要尽可能与试验药物相同，但不能含有试验药的有效成份。
- n9 H4 D7 |8 j3 X' W$ t& u安慰剂常用于安慰剂对照的临床试验。因能可靠地证明受试药物的疗效，并可反映受试药的“绝对”有效性和安全性，所以在很多需要证明受试药绝对作用大小的临床试验中选择安慰剂作对照，只有证实受试药显著优于安慰剂时，才能确定受试药本身的药效作用。
有时，安慰剂可用于阳性药物对照试验中。为了保证双盲试验的执行，常采用双模拟技巧，受试药和阳性对照药都制作了安慰剂以利于设盲；另外，在阳性药物对照试验中加入安慰剂，可提高临床试验的效率。
; G2 Z3 W8 X& N7 U# G& S' ]% z7 z临床研究中采用安慰剂最大的问题是伦理学方面的原因。一般认为，安慰剂适用于轻症或功能性疾病患者。在急性、重症或有较严重器质性病变的患者，通常不用安慰剂进行对照；当一种现行治疗已知可以防止受试者疾病发生进展时，一般也不宜用安慰剂进行对照。一种新药用于尚无已知有效药物可以治疗的疾病进行临床试验时，对新药和安慰剂进行比较试验通常不存在伦理学问题，可以选择以安慰剂作为对照药；在一些情况下，停用或延迟有效治疗不会造成受试者较大的健康风险时，即使可能会导致患者感到不适，但只要他们参加临床试验是非强迫性的，而且他们对可能有的治疗及延迟治疗的后果完全知情，要求患者参加安慰剂对照试验可以认为是合乎伦理的。对新药选择安慰剂进行对照是否能被受试者和研究者接受是一个由研究者、患者和机构审查委员会或独立伦理委员会（IRB/IEC）判断的问题。
另外，在早期脱离、随机撤药试验中也经常选择安慰剂作对照。在随机撤药试验中接受一定时间试验药物治疗的受试者被随机分配继续使用受试药治疗或安慰剂治疗。继续接受药物治疗组和安慰剂组之间出现的任何差异都可以证明受试药的作用。随机撤药方法适合于下列几种情况，首先，可适用于对付复发性疾病发作的药物，在这种情况下，撤药试验实际上是一个防止复发的试验；其次，可用于能够抑制症状或体征的、但难以进行长期安慰剂对照试验的药物，在这种情况下，该试验可确立长期的药物疗效；第三，这一设计可用于确定治疗的持续时间。
因此，临床设计时可根据上述原则，在试验的不同背景、不同阶段选择安慰剂进行对照。通常对化学药品注册分类1、2的制剂，为了确定受试药的绝对作用，常选用安慰剂进行对照；对化学药品注册分类 3、4、5、6的制剂，临床设计时常选择阳性药物进行对照，如果加上安慰剂同时进行对照，则可提高临床试验的效率；在I期临床人体耐受性研究中也常加入安慰剂进行对照。
二、临床研究中的阳性对照药物选择
阳性药物对照试验是将受试药物与已知的活性有效药物进行对照的临床试验，根据试验的目的常分为优效性试验和非劣效性或等效性试验两种。试验设计的关键，是通过阳性药物对照来证明受试药和对照药之间的差别（优效性），或证明两药之间的非劣效性或等效性。
一般而言，为观察受试药物作用是否存在、为比较两种药物疗效和安全性的临床试验中，通常采用阳性药物进行对照。
阳性对照药物必须能被试验所在区域接受，必须是在相关专业领域内得到学术界公认的、对所研究的适应症疗效最为肯定并且是最安全的药物，特别是在最近药典中收载的药物。原则上应选择与受试药有相同结构、相同药理作用、相同作用机制、相同剂型、相同给药途径的已在国内上市的同一类药物。
$ e+ }* a( h/ X根据上述原则，对化学药品注册分类6已有国家药品标准的制剂，生物等效性试验的参比制剂应按上述要求选择；对于仿制已在我国上市的进口药品的制剂，不论是生物等效性研究，还是进行随机对照临床试验，其参比制剂或阳性对照药物应为已在我国上市的原发明厂的同剂型进口药；对化学药品注册分类5改变国内已上市销售药品的剂型但不改变给药途径的制剂，不论是生物等效性研究，还是进行随机对照临床试验，其参比制剂或阳性对照药物应为已上市销售药品的原剂型；对化学药品注册分类4改变已上市销售盐类的酸根、碱基（或金属元素）但不改变药理作用的制剂，其人体药代动力学研究和随机对照临床试验的参比制剂或阳性对照药物应为已上市销售的原制剂；对化学药品注册分类3.1已在国外上市销售但未在国内上市的制剂，其人体药代动力学研究和随机对照临床试验的参比制剂或阳性对照药物应选择已在国内上市的同一家族的药物（可以和受试药结构不同，但通常药理作用、作用机制相同或相似）；对化学药品注册分类3.2已在国外上市销售但未在国内上市的复方制剂，其人体药代动力学研究和随机对照临床试验的各复方成份的参比制剂或阳性对照药物应选择已在国内上市的各复方成份制剂，且各复方成份剂型应尽可能与复方一致；对化学药品注册分类3.3改变给药途径已在国外上市销售的制剂，其人体药代动力学研究和随机对照临床试验的参比制剂或阳性对照药物应选择已在国内上市的同一家族的药物（可以和受试药结构不同，但通常药理作用、作用机制相同或相似，剂型尽可能与国外上市销售的制剂保持一致）；化学药品注册分类1、2的药品，为了确定受试药的绝对作用，通常选用安慰剂进行对照，有时临床设计时用安慰剂＋阳性药物对照，由于该类受试药国内外均未上市，因此，阳性对照药物一般选择对该适应症公认的已在国内上市的同一家族的药物（可以和受试药结构不同，但通常药理作用、作用机制相同或相似）；新药上市后为了证实对某种疾病或适应症具有优于其他药物的优势，可以选择特定适应症和选择对这种适应症公认最有效的药物（可以和受试药结构不同，不同家族但具有类似作用的药物）作为对照。中药和生物制品可参照化学药品要求选择阳性对照药。
  ?8 u/ h6 t* I& c) K, k临床试验中对于对照选择的考虑
8 q6 c0 ~; d3 H3 j临床试验中对照组选择是一个常见问题，本文简单叙述了安慰剂对照的临床试验的优点，重点阐述阳性药对照的临床试验应关注的问题。
. b2 ?& _: R' B0 d; z1 U# S$ p7 |在设计临床试验时，选择对照组常常是一项关键性的决定。这一选择对研究的许多方面都会产生影响，包括：对试验的推理，在研究进行和分析中能最大限度地减少偏倚的程度，被招募的受试者类型和募集的速度，研究终点的种类，研究结果的公众可信度，研究结果对于管理当局的可接受性，以及研究的许多其他特点，包括其实施和解释。
* p+ O/ D* q( [2 b" P2 R设置对照组一个主要目的，就是可以将受试药物给病人带来的结果(症状、体征或其他病状的改变)与其他因素，如疾病的自然进展、观察者或者病人的期望、其他治疗措施等造成的结果区分开来。
0 K1 D4 {( ]' n从试验的实施情况看，对照分为历史对照和并行对照。仅在少数情况下，疾病的病程在特定人群中是可以预测的，并且可以使用以往研究过的类似的病人组作为'历史对照'。然而，在多数情况下，需要有一个并行的对照组。
0 S5 D' x$ i  g& L9 j并行的对照组是从与试验组相同的人群中选出的，并且作为研究受试药物的同一个试验的一部分按规定的方法接受治疗。试验组和对照组的所有基线值，以及除了试验治疗外的其他可能影响结果的有关变量都应当相似。达不到这样的相似性就可能在研究中引入偏倚，从而使对治疗结果的估计偏离它的真实值。随机化和盲法是常用的两种技术，用以预防这种偏差的发生，以及保证试验组和对照组在开始研究时彼此相似，并在研究过程中接受相似的处理。试验设计是否包括有这些特性是决定临床试验质量和说服力的关键因素。
5 D3 b/ ?' R& z" R5 U3 R7 E, M+ ~$ e本文主要讨论并行对照中最常用的两种对照(安慰剂和阳性药)特别是采用阳性药作为对照的临床试验需要关注的问题。
一、 总体考虑
在临床试验中，选择安慰剂还是阳性药作为对照组，根据临床试验目的、目标适应症人群、临床研究阶段、药政管理当局的要求等而不同。总体来说，在临床试验中选择安慰剂作为对照有许多优点。
7 B" g4 G$ x) k4 G6 O首先，对于良好执行的临床试验而言，安慰剂对照试验能够可靠地证明研究药物的疗效，不像非劣效性设计试验，需要引入外在药效灵敏度的假设，以及需要考虑试验的检测灵敏度；其次，安慰剂对照的临床试验能够明确研究药物的绝对疗效；第三，能够较好地区分不良事件是由药物引起还是由于某些潜在的疾病或其他因素造成；第四，具有较高的效率，相对于任何其他并行对照研究相比，它需要的患者样本数较小；第五，可以减少来自于受试者和临床研究人员所期望的疾病改善程度，增加检测研究药物真实疗效的能力。
  K6 [9 m& e, m# m二、 选择阳性药作为对照组的临床试验需要关注的问题
) S: H( E6 ?0 c7 B正如前所述，虽然安慰剂对照有许多优点，但是在有些情况下，安慰剂对照不合乎伦理要求，如对于危及生命的疾病适应症人群，如已经有安全有效的药物，应选择已上市药物作为对照，另外对于治疗慢性病的药物，早期试验周期相对短的试验中，安慰剂对照是可行的，但是在后期试验周期达6个月或者6个月以上的临床试验中，特别是入组有病情较重的患者时，安慰剂对照可能不被医生和患者接受，伦理方面存在质疑。
: U. S7 F4 r: k: Q$ p  J选择阳性药作为对照的临床试验，可以是优效性设计，也可以是非劣效性设计，而后者由于其研究的特殊性，需要特别谨慎。
在临床试验中，选择阳性药作为对照组，需要关注以下问题：
8 C0 h9 C* i9 z首先，阳性药应为国家批准上市的药物，其被药政管理当局核准的说明书适应症一般应与研究药物拟定适应症一致。如临床试验拟确证研究药物对糖尿病性神经疼痛的安全性和有效性，阳性药说明书应包含有治疗糖尿病性神经疼痛的适应症。
9 y# f; S% O+ @' b( m' c6 M其次，阳性药的疗效必须是经过充分的临床试验证明了的。即合适的阳性对照药应是当时普遍应用的，如能区分，应为相应适应症的标准治疗药物，对主要疗效指标的治疗效果已经由设计良好并且结果可信的临床试验所确定，可以被可信地期望在认真执行的阳性对照试验中表现出相似的效果。充分的临床试验还意味着该试验中的目标适应症人群应该与拟进行的临床试验中的目标适应症人群具有可比性，还要充分考虑到所研究疾病的临床和统计实践的进展。
+ P. k( J, H; ]+ Y9 _% d8 G第三，阳性药的剂量及给药方法原则上应根据其获准的说明书内容确定，应保证阳性药在拟进行的临床试验中获得满意疗效。如果在目前的临床实际应用中，阳性药的剂量及给药方法不同于说明书内容，在提供了充分的科学依据情况下，可以按照临床实际应用的剂量和给药方法给予阳性药。
第四，在有些情况下，阳性药的疗效不总是能够预期或者说重复，常见于适应症疾病的状态变异性大/安慰剂可能使疾病状态发生实质性的改善或者改变/主要疗效指标客观性不够等，如抑郁、焦虑、痴呆、心绞痛等疾病状态。在这些情况下，药效灵敏度和检测灵敏度对于临床试验的成败都至关重要，应此建议在阳性药对照的同时设置安慰剂对照。。
三、 实例分析
申报单位的临床试验研究资料是技术审评中评价药品安全有效非常重要的证据，在几年的工作中接触到的临床试验资料千差万别。下面用一反一正的两个实例来说明在阳性药对照临床试验中对于阳性药的考虑。
实例分析1，这是一个申请用于乳腺增生引起的周期性疼痛的药物。其临床试验设计为阳性药对照的优效性试验。申报单位选择了一个 国内早年上市的药物，该药物的适应症为乳腺小叶增生辅助治疗，即阳性药没有经过系统的临床试验证明疗效。分析这个实例，虽然阳性药为国家批准上市的药物，但其被核准的适应症并不包括乳腺增生引起的周期性疼痛，因此阳性药对于该适应症的安全性和有效性尚没有得到确证，这种性质的阳性药作为研究药物真实疗效判断的标尺不符合要求，另外没有经过系统的临床试验而获得上市的药物，由于历史的原因虽可能还在临床应用，但作为阳性药是不适合的。
* V. h6 g& D* [/ l. D实例分析2，这是一个作用机制为抑制血小板聚集的药物，申请适应症为急性冠脉综合症的治疗。该药物的III期临床设计为与已上市的另一血小板抑制药物(代号A)比较的优效性试验。申报单位全面收集了急性冠脉综合症治疗的有关研究文献，并全面了解了该适应症治疗现状，确定了阳性药选择A药。近年来A药大型临床研究结果陆续发表，进一步证明了在标准治疗的基础上A药对于急性冠脉综合症的疗效，即阳性药在目标适应症人群的疗效有充分的循证医学的证据。
" ]) w. k; {* B3 t四、 讨论
) |0 [& ^4 Y4 u/ ]: }  W在临床试验中，选择安慰剂还是阳性药作为对照组，根据临床试验目的、目标适应症人群、临床研究阶段、药政管理当局的要求等而不同。然而在国内的新药临床试验中，阳性药对照的临床试验是临床试验中最为普遍应用的一种，究其原因，申报单位的最常见的解释是出于伦理考虑。其实伦理方面的考虑不应将所有矛头对准安慰剂对照的临床试验，临床试验中伦理方面的考虑应该是多方面的，应从以下方面综合考虑临床试验中伦理问题。
. m4 @- |3 j' e# s6 T, J在任何临床研究开始之前，研究药物非临床研究或先前临床研究的结果必须足以证明：药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性。药物的毒性及靶器官明确，在人体有恰当的可操作的保护和解救措施等。
3 b( B, B- M4 y6 ^! Y0 D5 U在药物开发的整个过程中，所有动物毒理及临床数据应由资深专家进行综合，必要时对正在进行的研究作及时的、适当的调整，以保证受试者的安全。制定及时终止剂量递增或者制定患者终止治疗的标准。
阳性对照药物应该是疗效得到充分确认当前普遍使用的药物，应该在说明书使用适应症人群、剂量、给药途径、给药间隔、给药周期范围内使用。
对于非危及生命的药物，即使市场有确切疗效的药物存在，但如果从科学上认为有必要采用安慰剂作为对照，且采用后不至于导致延迟危害的情况，采用安慰剂或者在阳性药对照的同时采用安慰剂是可以的。
! A2 L. X* `5 X6 y& L前期设计良好的试验已证明试验药物无效或者安全性不能接受或者风险利益评估不利于药物，应及时终止研究。
: [. l- I9 f& m3 c2 {8 j* O对于危及生命的适应症人群，如市场有疗效确切的药物，应该选择有确切疗效的药物作为阳性对照药，不应用安慰剂作为对照。
安慰剂对照的临床试验有很多优点。当进行阳性药对照的临床设计时，应慎重选择阳性药。

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