自查问题的处理措施探讨——原始文件中的“真实性”

什么是原始文件？也就是通常我们说的大病历、化验单等等。

ICH定义：Originaldocuments, data, and records (e.g., hospital records, clinical and officecharts, laboratory notes, memoranda, subjects' diaries or evaluationchecklists, pharmacy dispensing records, recorded data from automatedinstruments, copies or transcriptions certified after verification as beingaccurate and complete, microfiches, photographic negatives, microfilm ormagnetic media, x-rays,subject files, and records kept at the pharmacy, at thelaboratories, and at medico-technical departments involved in the clinicaltrial).

对于原始病历中存在的真实性问题，是本次核查的重点，今天我们提提平常大家容易忽视且CRA很难监查到位的一些情况。

1）知情同意书的签名

         患者或家属的签名很多还会出现在住院病历的很多地方，手术前知情同意确认，病史确认，危重确认等等，临床试验中还有一些地方可能会涉及到签名，如鉴认代码表，日记卡，交通补助单签领，药物签领等等，很多时候这些签名很容易不一致。造成这样的原因主要是国内代签的随意性，法律意识的淡薄。

        这种情况对于“真实性”而言，属于可上纲上线的类型，说大，基本可以否决试验的真实性；说小，这是国内比较普遍的存在的现象。自查过程中发现此类情况，首先确保知情同意书签名的真实性，其他不一致的地方找到比较合适的理由。

2）化验单的真实性问题

        化验单首先是溯源性，但是很多检验科的数据库一般保存不了那么多年，按照卫计委的既往规定是要定期刻盘或者备份的，不知道未来是否能够拿出来为飞行核查。通常情况下，一般挺难溯源了。但是即使能溯源，我想也需要有选择性，才能更具有效率；不能溯源，我们也要清楚哪些化验单存有疑虑，如何进行应对。

• 化验单的纸——对于化验单纸质与其他化验单不一样，特别是复印的，或者打印机类型不一样，或字体不一样的，或纸质不一样，我们可以作为自查重点，自查化验单内部的逻辑性（如血常规内部各值有一定的比例关系，姓名是否有印制痕迹，化验单数值前后的跳跃性等等）；
• 化验单的姓名——对于化验单姓名不一致的，要担心化验单打错，也有可能是假的，但是这种可能性比较小。建议需要进行再复核。
• 带有患者特异性的化验单是自查的重点：比如心电图，早年床边心电图很少有姓名、日期、报告结论、诊断医生签名这几项，所以作假太容易。但是患者的心电图又是比较特异性的，对于监查员来说很难发现前后是否一个人的心电图，但是对于有经验的医生来说还是比较容易发现前后心电图的一致性问题；
• 带电子系统的化验单（比如24小时心电图、24小时动态血压等）：我们一定要自查系统中是否能够溯源，同时我们也要担心是否还有纸质的流水登记簿，要是有一致性问题，那肯定有真实性的问题；
  
  

         这种情况对于“真实性”而言，绝大多数属于个别化验单存疑。自查过程中发现此类情况，建议复核后，若不能证明真实性，建议去除。若是对于试验结论有严重影响的，建议谨慎对待，个案处理。

3）大病历中的真实性问题

         敢用大病历作为原始病历的企业，通常情况，对自己的CRA监查能力及培训能力还是很放心的。大病历参与及涉及的医生非常多，很多医院对其都有相应的撰写要求以及每个医生都有自己的撰写习惯，所以控制起来需要花大量的人力，这个时候即使有CRC都可能帮不上什么太多忙。

        大病历中其实真实性的问题不会是自查的重点，毕竟对于医生来说，那就是未来可能医患纠纷的法律文本。但是大病历中仍然还有一些各企业很难注意的问题：

• 护理记录单——一般很容易与医生的记录有冲突；
• 长期医嘱单、临时医嘱单——特别是自带、自备、出院带、夜间临时用药等，当时未能搞清楚具体的细节后，与现有记录会产生冲突；
• 当然可能的还有些大家不太注意的记录单，麻醉记录单、透析记录单、手术知情同意书等，可能与现有的记录有所冲突；
  
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         对于大病历中这些冲突，绝大多数涉及到完整性，安全性记录不完整；比如对于大病历中未记录知情同意描述性语言的，我个人认为多那一句话，并不能代表知情就到位了，就保护伦理了；重要的是你的知情同意书存在且没有问题。当然若能对知情过程的记录完整也是非常必要的。

         对于影响绝对疗效的指标还是需要去认真核查，避免冲突。如，禁止用药，数据不一致，多张化验单等等。

碰到此类问题，必须避免检查人员对材料“真实性”怀疑，引导向不完整性，且对于试验的结论的影响微乎其微。这样才能确保后续飞行检查中不出现问题。

4）“没有大病历”，自建“原始病历”中的真实性问题

        上篇文章已述，要与“最原始的资料”进行核对，以免真实性存在问题，这样是作假。若只是很多记录不全，那么最多涉及完整性。避免完整性中涉及重大安全性和有效性的结论。特别是对于主要疗效指标，要有源数据支持。在此，不多述。

5）药物发放及管理——真实性问题

         这块估计又是国人自查的心病，药物的管理及发放真的很难有管理的那么清晰到位的，这点上与GLOBAL Trial有天壤之别。其实最根本的原因：企业的还未能认识到涉及药物安全的关键性所在。监查只是只是流水，别说数药要占监查很多时间；

        涉及到药物发放及管理的原始文档有很多：受试者日记卡、医嘱、领药单、发药回收记录、库存、配置记录、注射记录、温度管理、批号管理等等。

• 日记卡是涉及掺假的重要文本，主要原因，日记卡的采用及管理对于研究者来说实在太难了，对于没有CRC的项目，在研究者时间有限的情况下，管理好几本不可能的。那么后续不同笔迹、补充登记药物数目，修改药物数目等等屡见不鲜，需要大家警惕。
• 温度记录——清一色的笔、一次性记录的痕迹、温度没有变化、温度记录与温度计的小数位数不一等等，记录的仪器？仪器维护？等等都不是很一致的情况；
• 药物的数目——有太多的地方涉及到病人的用药的一致性，这里不赘述。
  
  

         药物发放管理的真实性问题，通常自查的时候很容易发现。作为申办方要判定系统性风险，若是有中心药物数目管理不清或不能举证，可以绝对认为试验结论有问题的。个别真实性问题虽不能影响整体，但是若是从严，也可能会被误杀。自查工作同样是为了减少作假的嫌疑，导向错漏的性质。     

大家务必要认清：什么是原始文件？这样大家在自查中方能把握”源头“，真实性才不会出现问题。

资料来源：网络，不对其内容的真实性负责！

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顶一个！！！！

自查问题的处理措施探讨（2）——“门诊病历”的溯源

之前也提到过，国人开辟的自建“门诊病历”，那个不是原始的东西，今天我们不论此类操作不规范性，我们只说这类文件在自查过程中如何更全面、健康的体检。

自建的“门诊病历”，只有很少部分数据点可作为原始数据，而这部分可能是在其它地方，医生一般不会记录的信息，如，生命体征。原始数据的源头在病人的自带的门诊病例中，门诊病历也有两种：一种是伴随一生的病历档案型，这里面记录了每一次通过医保卡看病的过程，如上海市医保病历；另一种是临时门诊病历，通常作为一次性看病的记录，这是比较常见的情况（忘记带医保卡，或者没有医保病历的，或者外地的没有医保的）。在这种情况下，如何能寻得病人的门诊病历呢？可行性基本不存在，特别是对于临时病历来说；至于医保病历的留存也很有讲究，此篇我们不做讨论。早期把其门诊病历留存对于现在自查肯定是非常明智的，可惜了，我们的申办方及研究者都认为那麻烦，多一事不如少一事，能盖住的绝不掀开。

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在没有“更原始”的数据之前，我们该如何进行体检？

其实在医院层面还存有病人的其他就诊信息，比如电子的门诊记录信息、电子处方信息等，这些都是未来飞行检查的重点。这里关系到病人的疾病史、用药史、不良事件等重大关键性问题。

特别是长期慢性病的老年人，可能没多长时间就会看看这里不舒服，那里不舒服，有时候或忘，或医生不仔细问还不会说，或研究者觉得多一事不如少一事。若是医生管理不严，会丢失太多的不良事件和合并用药，甚至是禁止用药。

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病人疾病史和用药史的自查会有很多的漏洞。 电子处方系统中基本可以查询这个病人开药的情况，当然电子病历系统也可以查询到这个病人之前看病的记录信息，且不论查找的合规性，但是未来专家来查肯定是这样来进行溯源，这几年也常听说拉门诊用药清单的事。

比如说：一个高血压伴糖尿病的患者，需要停药清洗2-4周进行高血压的临床试验，但是其经常看内分泌的门诊，会要求内分泌的医生给其开些高血压的药物，在医院门诊电子处方系统中其长期开高血压药物，包括试验期间。未来飞行检查中出现这种情况，可能会为数不少，在其他门诊合并开了些禁止用药。这种情况，很可能是患者自备降压以安全度过清洗期，应急性储备（患者没吃）等，当然也有比较奇葩的现象，就是给其他人（如老伴）开药。必须在飞行组检查之前搞清楚这类情况多否，特别涉及到禁止用药。所有这些异常的现象要找到合理的解释，即使患者真的没吃，我们也要做好相应的准备工作；比如患者每个月都要开上几盒，没吃就显得不正常，是为他人代开？还是私下里面就是为了临床试验的其它获益？ 当然出现多了，就会涉嫌作假了。

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疾病史及其它用药史的记录也是一样需要查看电子系统，电子处方记录每个医院都应该有，但是是否有电子门诊病历可能因医院而已，详细的，会有这个病人在这家医院所有的就诊信息以及医嘱信息。自查的过程中你会发现，很多疾病史、不良事件未填，很多先前未记录或怀疑的合并用药，有的时候还可能会有更大发现，只要是之前未注意这些东西。在小的地方医院，有的会有奇葩，患者多了很多疾病就诊记录，仔细了解，病历卡给他家人看病了。到了这个时候，哭已经来不及，百口也讲不清。

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对于在自查过程中，发现的很多漏填的疾病史、AE、合并用药，作为申办方务必要请个懂的来做个简单系统分析，对试验结果的影响及轻重后，再进行如何填报及整改。当然在这个时候也无法挽救性整改了。仔细排除真实性的问题，减少涉嫌造假的可能性，让飞行检查者感觉只是疏忽，有情可原，这才是目标。做好合理的、充分的理由去准备解释，还得培训好研究者，因为估计你不会有解释的机会。

之前的过去已经过去，希望未来我们都能够重视监查的质量。

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) J$ l/ ?. Y, }( \# }来源：网络，不对其内容的真实性负责

自查问题的处理措施探讨（2）——“门诊病历”的溯源

之前也提到过，国人开辟的自建“门诊病历”，那个不是原始的东西，今天我们不论此类操作不规范性，我们只说这类文件在自查过程中如何更全面、健康的体检。

自建的“门诊病历”，只有很少部分数据点可作为原始数据，而这部分可能是在其它地方，医生一般不会记录的信息，如，生命体征。原始数据的源头在病人的自带的门诊病例中，门诊病历也有两种：一种是伴随一生的病历档案型，这里面记录了每一次通过医保卡看病的过程，如上海市医保病历；另一种是临时门诊病历，通常作为一次性看病的记录，这是比较常见的情况（忘记带医保卡，或者没有医保病历的，或者外地的没有医保的）。在这种情况下，如何能寻得病人的门诊病历呢？可行性基本不存在，特别是对于临时病历来说；至于医保病历的留存也很有讲究，此篇我们不做讨论。早期把其门诊病历留存对于现在自查肯定是非常明智的，可惜了，我们的申办方及研究者都认为那麻烦，多一事不如少一事，能盖住的绝不掀开。

在没有“更原始”的数据之前，我们该如何进行体检？

其实在医院层面还存有病人的其他就诊信息，比如电子的门诊记录信息、电子处方信息等，这些都是未来飞行检查的重点。这里关系到病人的疾病史、用药史、不良事件等重大关键性问题。

特别是长期慢性病的老年人，可能没多长时间就会看看这里不舒服，那里不舒服，有时候或忘，或医生不仔细问还不会说，或研究者觉得多一事不如少一事。若是医生管理不严，会丢失太多的不良事件和合并用药，甚至是禁止用药。

病人疾病史和用药史的自查会有很多的漏洞。 电子处方系统中基本可以查询这个病人开药的情况，当然电子病历系统也可以查询到这个病人之前看病的记录信息，且不论查找的合规性，但是未来专家来查肯定是这样来进行溯源，这几年也常听说拉门诊用药清单的事。

比如说：一个高血压伴糖尿病的患者，需要停药清洗2-4周进行高血压的临床试验，但是其经常看内分泌的门诊，会要求内分泌的医生给其开些高血压的药物，在医院门诊电子处方系统中其长期开高血压药物，包括试验期间。未来飞行检查中出现这种情况，可能会为数不少，在其他门诊合并开了些禁止用药。这种情况，很可能是患者自备降压以安全度过清洗期，应急性储备（患者没吃）等，当然也有比较奇葩的现象，就是给其他人（如老伴）开药。必须在飞行组检查之前搞清楚这类情况多否，特别涉及到禁止用药。所有这些异常的现象要找到合理的解释，即使患者真的没吃，我们也要做好相应的准备工作；比如患者每个月都要开上几盒，没吃就显得不正常，是为他人代开？还是私下里面就是为了临床试验的其它获益？ 当然出现多了，就会涉嫌作假了。

疾病史及其它用药史的记录也是一样需要查看电子系统，电子处方记录每个医院都应该有，但是是否有电子门诊病历可能因医院而已，详细的，会有这个病人在这家医院所有的就诊信息以及医嘱信息。自查的过程中你会发现，很多疾病史、不良事件未填，很多先前未记录或怀疑的合并用药，有的时候还可能会有更大发现，只要是之前未注意这些东西。在小的地方医院，有的会有奇葩，患者多了很多疾病就诊记录，仔细了解，病历卡给他家人看病了。到了这个时候，哭已经来不及，百口也讲不清。

对于在自查过程中，发现的很多漏填的疾病史、AE、合并用药，作为申办方务必要请个懂的来做个简单系统分析，对试验结果的影响及轻重后，再进行如何填报及整改。当然在这个时候也无法挽救性整改了。仔细排除真实性的问题，减少涉嫌造假的可能性，让飞行检查者感觉只是疏忽，有情可原，这才是目标。做好合理的、充分的理由去准备解释，还得培训好研究者，因为估计你不会有解释的机会。

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之前的过去已经过去，希望未来我们都能够重视监查的质量。

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& @2 v1 U, f8 Y6 I. }7 C, g: c自查问题的处理措施探讨（1）——资料丢失的处理

多中心临床试验中，临床资料的丢失一般很少见，其实这点上临床机构对资料的保管还是比较尽职尽责的，起到了决定性的作用。即便企业没有支付相应的延长保管的费用，也很少有自主销毁的事件发生。

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但是肯定也存在少数的临床机构因搬家丢失了，或者年数多销毁了资料，还有些早年机构和临床之间的扯皮，结题后不在机构保管的，那么这一类型的资料，基本现在很难找到。

但我们国家的法规规定：临床试验机构只需要保存试验结束后5年的时间，企业需要保存资料至上市后5年。也就是说，2010年8月份之前完结的试验，临床机构是可以销毁相应的资料的。

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资料丢失后首先面对的自查报告的撰写：如何撰写？ ——不外乎丢失？医院销毁？还是挽救性整改后填写不完整？当然我们一切的前提尽量保障真实，这个时候弄虚作假的成本未免太高。

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我想丢失资料，如实撰写的“资料丢失”肯定会有两大阻力：

——临床机构不答应，此事，机构是责任主体；

——企业负责人估计也不会答应，资料丢失是关闭中心未能尽责，可能涉嫌造假的可能性。

资料丢失报上去的结果只有两个，我们必须考虑：1）绝大多数企业都没有这种情况，那这类资料很可能被归为自查通告中“毁灭证据或数据不完整”，估计连飞行检查的机会都没了，不批准。2）很多企业都有这种情况，估计不会一棒子拍死。但是前提仍然是已经试验结束后5年了，法规层面可以丢失或者销毁了。是可以销毁，不代表你能销毁，若是纵容了这类行为，企业拖延几年申报，就不用查原始数据了,反成了造假的借口，可以钻的法规漏洞。未满5年的资料找不到了，结果肯定不乐观。

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当然资料丢失了或者销毁了，还需要具体分析了：你丢失的原始数据存在造假的可能性到底有多大，比如这家中心现有的疗效非常好——可能涉及改疗效；质量特别差——可能涉及依从性；重大的安全性事件发生，涉及隐瞒重大药物安全；涉及编造病人的可能等等，需要评估造假的动机到底有多大。当然我们自己提交自查报告前要有清晰的认识。

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在遇见资料丢失的情况下，我们首先考虑如何挽救性整改的可操作性，不论如何上报，但必须考虑后续检查者能够有相应的数据进行检查，即使是复印的东西或者二次产生的资料，不建议直接填写“销毁”。资料整改主要考虑：

1）若是门诊病人——采用的病人的门诊病历的复印件作为记录的，是否有再次复印的可能。化验单能否找到溯源的可能？再次打印出来。其余文档资料是否可以采用申办方TMF进行尽可能的复制，来制定ISF的可能性。知情同意书的问题是个严重的问题，如何解决？非常棘手，受试者的那联再复印的可能性微乎其微，间接证明就显得非常重要，比如门诊病历的知情语句，知情log等，至于其他冒险性的补救，我不赞成，也就不多说。 即使这样，我们也只是尽力的补充，其实都是了胜于无。

2）若是住院病人——绝大多数的原始数据都有大病历作为支持，很可能少数中间的门诊随访会丢失数据，门诊方面的信息补充及ISF文档仍按照前述来进行补充。最关键仍然是知情同意书。

3）若是采用自己公司设计的“门诊病历”作为原始记录的，丢失了基本肯定找不到完整的数据信息了。这种情况还是尽量复制些能够restruct试验的资料以备不测。

倘若真的填写“销毁”，请医院出据销毁的文件，以便能够说明销毁是个常规的行为，而不是有意而为之。

资料来源：网络，不对其内容的真实性负责

感谢分析啊，学习。

学习下，谢谢分享！！！！！！！！！！！！！！！！