肝性脑病发病机制的研究进展

肝性脑病发病机制的研究进展2014-04-09 14:08来源：丁香园作者：陈东风字体巨细：
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肝性脑病（HE）的发病机制十分庞大，且尚未完全阐明。.高氨血症和氨中毒学说在HE发病机制中处于焦点职位地方，但血氨程度与HE的紧张水平并不完全一致。

最新研究进展显示，大脑神经细胞的炎症反响、脑水肿以及神经递质通报停滞及其协同作用在HE疾病的产生与进展中同样起着重要作用。

, ]% D8 r& w7 F3 J1 r2 z一、髙氣血症与脑水肿
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氨是体循环中氮代谢历程的产品。在正常环境下，体内氨的来源、天生、吸取以及清除连结均衡状态，使血氨程度维持在10~50mol/L。

肝衰竭时，肠道菌群混乱且繁殖旺盛，排泄的氨基酸氧化酶及尿素酶增长，同时由于胃肠道蠕动和排泄减少，消化和吸取功效低下，使肠内未经消化的卵白质等身分明显增多，特别是在高卵白质饮食或消化道出血后更为突出，以致肠道内氨的孕育发生及肠道对氨的吸取均增长。

别的，在终末期肝病的晚期，常伴有肾功效降落，血液中的尿素等非卵白质氮含量增长，而弥散到肠腔内的尿素也大大增长，使氨的孕育发生进一步增长。

此时，氨代谢均衡的冲破可导致动脉血氨程度升高至100~450mol/L，脑组织中与血液中氨的比值升高至正常的1.5~4倍。

研究效果显示，当患者脑氨代谢升高时，脑对氨的摄取增长，因此，纵然血氨正常也会产生脑功效停滞。

脑中清除氨的要害酶是谷氨醜胺合成酶，其重要存在于星形细胞气在肝硬化或其他髙氨血症状态下，星形细胞中的谷氨酰胺作为一种较强的有机渗入渗出剂，具有较强的渗入渗出活性，可导致脑水肿的产生。

星形细胞的适度肿胀可低落脑细胞外的液体量，从而减小细胞外间隙，低落分子的弥散，增长细胞内离子的聚集及愉快性毒性递质和神经性毒性代谢产品，从而导致神经细胞的毁伤。
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肌红卵白-肌醇是另一种器官细胞的渗入渗出物，可均衡谷氨酰胺诱导的渗入渗出压。在髙血氧状态下，肌红卵白-肌醇被大量斲丧，加重星形细胞的肿胀。

研究效果显示，肝硬化患者脑肌红卵白_肌醇程度可作为评估HE产生的预测因子，即脑肌红卵白-肌醇程度低的患者更容易在氨基酸负荷时出现神全心理功效的转变。

二、线粒体膜通透性转变与氧化应激
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谷氨酰胺在脑水肿机制中具有重要作用，脑谷氨酰胺的程度与颅内压程度具有相干性，而谷氨酰胺合成酶抑制剂L-蛋氨酸横酸盐可以或许有用阻止脑水肿和颅内高压的产生。

但是，尚有研究效果评释，急性肝衰竭中谷氨酰胺浓度并不与细胞水肿相干，低氧治疗脑水肿并不陪同谷氨酰胺氨浓度的低落。

为此，有人提出“特洛伊木马”假说，即体外造就的星形细胞线粒体能增长谷氨酷胺的摄取，并在磷酸盐激活的谷氨酰胺酶作用下裂解，增长了线粒体对氨的摄取，并诱导线粒体膜通透性的变化（MPT），导致活性氧簇（ROS）的孕育发生'氨和造就的星形细胞的低张肿胀并不是由于线粒体的参与而增长氧化应激。

研究效果显示，MPT的转变是星形细胞肿胀的效果，还原型辅酶n氧化酶依赖的ROS的孕育发生和MPT依赖的ROS可加重星形细胞的肿胀。

然而，星形细胞MPT的转变、ROS的孕育发生和脑水肿重要依赖于谷氨酰胺的合成，而非氨的作用。在肝衰竭模子中，血氨程度的升高可通过谷氨酰胺导致星形细胞肿胀。肿胀的星形细胞可通过N-甲基-D-天冬氨酸受体和Ca2+依赖的机制导致氧化应激，而N-甲基-D-天冬氨酸受体的激活和氧化应激可加重细胞的肿胀，从而使星形细胞肿胀与氧化应激形成恶性循环。
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别的，锰中毒学说中神经细胞的线粒体毁伤也起着重要作用。当锰进人神经细胞后，低价态的锰离子被氧化成高价态的锰离子，并通过锰对线粒体特有的亲和力，蓄积在线粒体内，加之在价态变化历程中，孕育发生大量的自由基，配合导致脑黑质和纹状体中脑细胞线粒体呼吸链要害酶的活性低落，导致神经细胞线粒体功效停滞，从而影响脑细胞的功效。

' L* ]- c6 a( M' [& y5 t三、炎症反响与HE

我们在临床中可以视察到，约69%的非HE患者，其血氨程度升高，而部门III期乃至IV期的HE患者，其血氨程度维持在正常值范畴内。阐明高氨血症及氨中毒学说并不是HE产生的唯一机制。

研究效果指出，80%的肝衰竭患者存在明确的细菌熏染，39.8%的患者存在全身炎症反响综合征，而炎症反响则可加重HE，并导致殒命。这种炎症反响的产生与炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）I以及IL~6等的表达程度升髙有亲昵关系。

而坏死的肝脏在炎性细胞因子的开释历程中起着重要作用。因此，炎症反响，包括体系的炎性因子和中枢神经体系的炎性细胞因子，在HE的产生中同样起着重要作用。

血脑屏蔽是脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏蔽，以及由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏蔽，这些屏蔽可以或许阻止包括细胞因子在内的大分子非脂溶性物质由血液进人脑组织。

但在肝衰竭模子中，TNF可促使脑血管内皮内一氧化氮合成酶mRNA及环氧酶2mRNA的髙表达，导致屏蔽通透性增长，导致IL-I等细胞因子通过血脑屏蔽进人脑组织，引起脑实质的转变以及脑功效的┞废碍。

别的，在HE患者中，其小胶质细胞和星形细胞也可孕育发生TNF，继而诱导孕育发生IL-I和IL~6，并通过激动N-甲基-D-天冬氨酸受体，促进诱导型一氧化氮合成酶的表达，进一步孕育发生卵白质酪氨酸效应，使谷氨酸转运体失活，谷氨酰胺酶磷酸化激活，这提示着氨-细胞因子-谷氨酰胺之间可能存在一定的联系关系和配合途径。

然而，关于该途径的内涵机制，目前尚未完全阐明。有研究效果提示可能与苯二氮卓类受体的表达以及Y-氧基丁酸（GABA）受体的点位转变有关。血氨增髙可促进星形细胞对GABA的吸取减少，使GABA受体传人的电位增高，而细胞因子也可促使外周苯二氮卓受体的表达增多，促使GABA受体复合体抑制性电位传导增多，导致HE的产生。
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( Z' \# ]8 B9 ^/ @' W7 L% F: R" F四、脑干网状布局的功效混乱

脑干网状布局位于中枢神经体系的中轴部位，是一个具有遍及调治和整互助用的组织，对付维持大脑皮质的愉快性和觉醒状态具有特殊作用。

当脑干网状布局中假性神经递质增多时，竞争性地代替真性神经递质而被神经末梢所摄取和贮存，每当发放神经激动时再开释出来，因假性神经递质通报信息的功效远不及正常神经递质强，致使网状布局上行激动体系功效失常，传至大脑皮质的愉快激动受阻，以致大脑功效产生抑制，出现意识停滞以致昏倒。

有研究效果显示，当HE产生时，大脑的脑干网状体系及黑质-纹状体体系的神经元活性受到差别水平的侵害，导致肝昏倒的产生，以及扑翼样震颤的产生、肌张力的转变，且受损水平与病情紧张水平一致。

在研究肝硬化轻细HE患者扑翼样震颤的病理生理基础历程中发明，与正常对照者相比，当肌动电流图提示在低频率时大脑皮质与肌肉的偶联增长，并陪同有丘脑-皮质振动偶联的频发，由于丘脑布局对神经毒素较为敏感，当其受到神经毒素的刺激时，丘脑布局成为丘脑-皮质和皮质-肌肉偶联的起博点，导致HE患者的运动缺陷。

, k, M) `* i( T% x. H3 `总之，HE的发病机制较为庞大。除上述所论述的发病机制外，还包括GABA/苯二氮卓受体机制、血清素、多巴胺神经通报异常等多种机制都参与了HE的发病历程。而高氨血症和细胞因子在致病作用中起着较为要害的作用。

但是，血氨程度的增髙是通过何种途径导致HE的产生，细胞因子、线粒体膜通透性的转变、氧化应激在此中分别饰演何种脚色，而这些与脑水肿之间到底存在何种因果关系及内涵接洽，以及怎样影响网状体系的功效等这些问题，仍值得进一步深人研究?