单抗专利和化学药专利及创新研发的区别

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蘑菇1982 发表于 2015-4-8 09:10:25 | 只看该作者回帖奖励

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单抗专利和化学药专利及创新研发的区别
药群论坛版主蘑菇1982原创

小分子抗癌药物遇到了前所未有的挑战，辉瑞公司全球CEO马金龙曾经说：化学药研发是全世界最冒险的投资。而抗癌领域内生物药逐渐以一定的优势扩张市场。特别是国家“十二五规划”的政策导向，真金白银的拿出100多个亿支持重大创新药，重点就是生物药（包括单抗、治疗性疫苗），选上的品种很有可能进入欧美市场。今天就聊聊单抗专利和化学药专利及研发的区别
1、如何最大范围的保护单抗药物？
目前已发现的药物当中，以受体为作用靶点的药物居多，是最主要和最重要的作用靶点；以酶为作用靶点的药物仅次于受体，特别是酶抑制剂，在抗癌药领域应用很多。开发出疾病特异性表达的靶分子，能够治疗更多的疾病，扩大单抗的应用领域，这个难度是极大的，也是未来单抗药物要突破的瓶颈，那究竟能不能申请靶点保护专利呢？
我谈谈个人看法，依照专利法二十二条及二十五条规定，专利的授权发明需要符合专利性，对下列各项，不授予专利权：
（一）科学发现；
（二）智力活动的规则和方法；
（三）疾病的诊断和治疗方法；
（四）动物和植物品种；
（五）用原子核变换方法获得的物质；
（六）对平面印刷品的图案、色彩或者二者的结合作出的主要起标识作用的设计。
对前款第（四）项所列产品的生产方法，可以依照本法规定授予专利权。药物靶点一般都来自于人体的器官、组织、细胞，属于客观存在的物质不属于发明范畴，因此，即使发现的是新的靶点，考虑到合理性，授权的可能性极小。另外，目前上市药物的靶点多发现较早。即使有专利，一般也会过期或即将过期，而侵权的判断也较难评价。如果真保护起来是不是其他作用于A靶点的同一适应症的药物都算是侵权呢？
2、抗体的氨基酸序列
抗体的氨基酸序列，尤其是CDR区序列。是保护抗体药物最常用的方式。由于目前开发biosimilar，需要与原研药物蛋白序列一致。所以基于氨基酸序列的权利要求，是保护力度最大的方式。
但保护起来并不尽如人意，如果能使一两个氨基酸产生突变，从而获得抗体亲和力比原来更高的抗体，就可视为完全创新的产品。例如，同样是抗CD20嵌合抗体，美国专利局就批准了两个专利——XOMA公司的专利(美国专利5500362)和IDEC公司的专利(美国专利6399061B1)。这两个专利轻重链的CDR1和CDR2完全相同，骨架区几乎完全一样，只是在CDR3区有一两个氨基酸的区别。但是，这两个专利互不侵权。因此知识产权问题几乎不会对治疗性抗体构成障碍。完全可以在不侵犯他人结构专利的情况下，开发出不同的单克隆抗体。
但以后抗体氨基酸序列的保护专利会越来越难授权，很多公知技术披露了生产单克隆抗体的过程，完全可能根据已有技术的提示，本领域技术人员不需要通过大量的创造性劳动就可以获得产品，创造性的缺失带来授权的难度及授权后的不稳定性。
这也就无怪于很多企业准备投身于生物药的仿制时，他们发现，大分子药物（以生物药为主）与小分子药物（以化学药为主）有着明显的不同。大分子药物往往受到多重专利保护，保护的不仅是产品的活性蛋白成分，还有制造过程中使用的DNA和重组细胞，以及用来维持其生物活性和稳定性的制剂，甚至包括对疾病的治疗途径。这些问题使得大分子药物很难被仿制。
而在这方面，化学药物中化合物专利的保护力度是非常大的，从临床阶段开始申请化合物专利，然后是晶型，药物组合物，路线，用途，联合用药；形成专利网，举个例子，欧洲专利授权后，公司选择那些指定国家生效，申请人可以根据自身市场范围、所需费用、生效国专利保护力度等因素，综合考虑是否进入某个国家生效。毕竟费用是相当昂贵的，不过2008年5月1日《伦敦协议》实施后，其他欧洲各国也陆续加入签署了该协议。《伦敦协议》的实施为申请人提交生效国程序节省了大量的翻译费用，从而降低了欧洲专利申请的费用成本。
对单抗药物而言，研发是比较低的门槛。这是一柄双刃剑，当你是追随者的时候，这种低的专利壁垒将让你迅速赶上；但当你是领先者的时候，这会让你难以限制竞争对手的入侵。
3、抗体的制备工艺专利。
抗体的制备工艺日臻成熟，已经形成固定的套路。一般行业内技术领先的服务商已经就培养基配方、宿主细胞、载体、亲和色谱配基等申请了专利。此类专利数量不多，相信业内绝大多数的know-how的技术还是以技术秘密的方式进行保护，而非专利申请进行公开。
单抗药物和化学药物研发特点对比
单抗药物研发风险小，体现在化学活性物质筛选和临床，1、首先由于人类基因组测序的完成，人们对于致病机理以及癌症特异表达蛋白研究更加透彻，单抗靶标的选择有的放矢。相较而言，新的化合物筛选就要难的多。 2、由于抗原决定簇专利的模糊界定，抗体的空间结构的改变，获得的抗体亲和力等同甚至超过原研产品，同样可以申请专利，导致单抗前期研发难度相对减少，最难的人源单抗的临床成功率也能够达到34%。而化学药物临床的投入相当巨大，二期临床数据很好，而三期临床失败的例子非常多。
生产难度大
抗体生产的主要过程中，有多项技术难点导致单抗进入技术壁垒较高，其中如何实现抗体人源化以及大规划的细胞培养、下游抗体的纯化均是单抗生产的难点。而化学药固定合成路线很容易生产和控制。
正由于国内的发展技术落后，能够仿制的厂家不多，带来的竞争较小，对资源强的大公司来讲，这也算是优势吧！以上有些内容引用了前辈们发的内容，自己也表达一些想法，要不借鉴，我写不出这些东西来，挺感谢的！