CDE-关于生物等效性试验参比制剂的选择

生物等效性(BE)试验是药品研发及评价中非常重要的试验研究工作，尤其对于仿制的口服固体制剂，在完成药学研究工作获得临床批件后，BE试验的结果就直接决定了是否能够获准上市，也直接决定了上市后药品的质量是否与原研发企业产品一致。

      BE试验是评价试验制剂的吸收程度及吸收速度与参比制剂的差异是否在可接受范围的试验。如果试验制剂与参比制剂生物等效，则可以认为二者具有一致的安全性和有效性。参比制剂是BE试验的标杆，参比制剂的选择是否恰当，是BE试验技术评价的重要指标之一。

一、参比制剂选择的基本要求

      为了保证基于BE试验获准上市的药品质量与原研发企业产品一致，BE试验的参比制剂原则上应选择原研发企业产品。SFDA在2005年3月颁布的《生物利用度及生物等效性研究的技术指导原则》中，已对仿制药 BE试验的参比制剂选择提出明确要求，即应选择原研发企业产品。2008年SFDA注册司发布的《化学药品技术标准》（国食药监注[2008]271号文）中也强调了这一原则。对于按改剂型申报注册的药品，BE试验对参比制剂的要求与仿制药一致，即应当选择原研发企业上市的原剂型产品。

      强调参比制剂应选择原研发企业产品，而不是一般性的上市同品种，主要是为了避免误差传递及递加因素对试验结果的影响。例如，某药品A 企业产品为原研产品，在上市前进行了规范的临床试验，证实对目标适应症安全有效；B企业产品为仿制药，上市前进行了与A企业产品的人体生物等效性试验；后续申报仿制的C企业产品，若仅与B企业产品进行人体生物等效性试验，并不能直接得出与A企业产品生物等效的结论。原因是生物等效性判定标准是统计学意义上的一个可接受范围，并不是严格意义上的完全一致。如反映吸收程度的指标AUC的等效判定范围为80~125%，假设B企业产品的吸收量与A企业产品相比较为85%，这种情况下可得到二者生物等效的结果；若C企业产品与B企业产品比较吸收量为85%，也可得到二者生物等效的结果，但显然相对于原研发的A企业产品来说，C企业产品的吸收量仅为72%，不能认为二者生物等效。

二、参比制剂选择时须特别关注的两类申请类型

      BE试验参比制剂选择方面，有以下两类特殊情况需要引起注册申请人及试验研究机构注意。

      1、简单改剂型产品的仿制药申请：这种情况虽然属仿制药申请，仿制的目标是改剂型后的产品，但为了避免误差传递和叠加因素对结果的影响，BE试验的参比制剂应选择原研发企业的原剂型产品，而不是被仿的已上市改剂型产品。例如某药物原研发企业产品为片剂，国内已有作为改剂型产品的胶囊剂上市，后续申报仿制胶囊剂时，BE试验的参比制剂仍应选择原研发企业的片剂，而不是已上市的胶囊剂。仿制上市改盐品种时参比制剂的选择亦可参考此原则处理。

      2、补充申请需要进行BE试验的情况：对于原研发企业，若产品处方工艺等的改变需要进行BE试验时，参比制剂应选择变更前的产品。但对于获准上市的仿制药以及简单改剂型产品，若发生处方工艺变更，需要进行BE试验时，参比制剂仍应选择原研发企业产品，而不是处方工艺变更前的产品。原因也是为了避免误差传递和叠加因素对结果的影响。

三、目前BE试验参比制剂选择方面存在的问题

      对于仿制药进行BE试验应采用原研发企业产品作为参比制剂，经过近年来相关指导原则、技术要求的宣讲和实施，多数注册申请人及BE试验机构已有较清楚的认识，目前申报的大多数仿制药在BE试验中能恰当的选择参比制剂。但我们在审评工作中也注意到，仍有个别企业申报的仿制药品种进行BE试验时参比制剂未选择原研发企业产品，亦未提供充分理由。

      对于简单改剂型产品的仿制药申请及上市后药品补充申请中涉及BE试验的情况，一些注册申请人及BE试验机构在参比制剂选择方面还存在模糊认识，如简单改剂型产品的仿制药采用被仿的已上市产品为参比制剂，而不采用原研发企业上市的原剂型产品；补充申请中涉及BE试验的情况，不考虑是否为原研发产品，均以变更前产品为参比制剂。

四、对BE试验参比制剂选择问题的审评处理原则

      1、对于新申请的品种。中心在技术审评中将严格按照参比制剂的选择原则进行审评，并在批件中明确参比制剂的要求。

      2、对于已获得临床批件的品种。对于已获得临床批件且尚未实施BE试验研究的品种，请申请人按照上述要求选择参比制剂。

      3、对于在审的已完成BE试验申报生产的品种。综合考虑保证上市产品安全有效的审评目标、相关指导原则要求及历史因素，我们在审评中将按以下原则处理：

      申报仿制药，若原研发企业产品在国内已上市，而参比制剂未采用原研发企业产品的，审评不认可与其他上市同品种的等效性结果作为注册支持。若注册申请人在药学研究方面与原研发企业产品进行了详细的质量对比，显示药学一致，审评按照重新批准临床试验处理，申请人可在完成与原研发企业产品的BE试验后，重新申报注册。若药学研究方面未与原研发企业产品进行质量对比，审评直接按不批准处理。

      对于在审的简单改剂型产品的仿制药申请，暂不要求BE试验参比制剂必须选择原研发企业的原剂型产品；对于补充申请，现阶段对参比制剂选择原研发企业产品或变更前产品均予认可。但在此提请注册申请人特别关注，在今后开展的相关BE试验设计中应恰当选择参比制剂。

来源：国家食品药品监督管理总局药品审评中心  化药二部

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