原料药中试车间设计与验证

前言

随着我国原料药在美国、欧洲、日本等国际 市场的拓展，原料药生产企业和研发企业加大新药、仿制药的研究开发，经过实验室小试到规模生产，需要放大规模进行中试。其目的有:用来验证小试工艺条件， 摸索放大效应并调整工艺参数，为后续放大生产的设备选型、操作规范提供指导;研发成功的新产品，在潜在国销售、使用进行注册申报;生产一定量的产品，迅速占领市场;中试设备的投资少，有效降低项目前期投资的风险。

1设计要求

原料药中试车间设计以生产右美沙芬为主线，兼顾灵活多变的其他产品。设计符合国家医药监督管理局新版 GMP 的要求， 原料药出口到欧洲、美国、日本等市场，满足美国 FDA、欧洲 EDQM 和日本PMDA 等规范要求，洁净区洁净度达到 D 级要求。

中试化工单元反应有缩合、 加成、 环合、水解、酰化、磺化等一般工艺，也有氧化、氯化、氟化、加氢、硝化、重氮化等高危工艺;化工单元操作如浓缩、结晶、萃取、过滤、离心、干燥等。温度范围在-20 °C~300 °C，压力范围在-0.1~4.0 MPa。

2设计过程

中试规模两套放大梯度的设计

实验室小试规模以 100~1000 mL 玻璃瓶为主，最大可达到 10 L 规模。 中试用于实验室工艺的考察研究，放大梯度以 10~50 倍为宜，对于已经掌握其机理放大梯度可到 50~100 倍。 本设计有放大 10~30 倍梯度小产能生产线和在小产能生产线基础上再放大 10 倍梯度的大产能生产线两条生产线。

小产能生产线以 30~100 L 釜为反应独立单 元，5~300 L 为辅助处理设备，配套的公用工程(冷冻、冷却、蒸汽、热水)，采用可移动的储罐、离心机、压滤机等配套设施，快开式接口，使用软管连接。 其优点灵活组合，适用性强，缺点是清洗工作量大，操作周期长，生产效率低。 用于考察反应机理、放大效应为主，也用于生产销售量 kg 级、高价值的原料药。

大产能生产线以生产右美沙芬流水线布置，反应单元或操作单元间设备使用固定管道连接，两个单元间采用金属软管和快开式连接。生产线采用 500~1500 L 的反应釜， 50~3000 L 的辅助处理设备。其优点为生产过程流畅，设备利用率高，无交叉污染，易操作和能达到一定产量。缺点是切换其他产品时，需要将设备重新组合，管道设 施调整费用高。 用于放大生产工艺的验证，也可以量产每批数十千克至百千克。

中试车间功能设计

合成车间功能与布置

中试车间主厂房长 48 m，宽 15 m，车间跨度6 m，四层框架结构，层高在 2.8~4.2 m，设置一般合成反应区、后处理区、洁净区。 合成区划分为小产能生产线区和大产能生产线区，各区域间用缓冲间缓冲，人流物流通道分开。 四层、三层布置反应釜、处理釜，二层为管道技术夹层，一层为离心、干燥功能间。

北侧辅助厂房宽度为 6 m，两层结构，层高4.5 m。 设置配电设施、空调机组、纯化水系统和DCS 操控间。

高危工艺车间功能与布置

高危工艺集中布置在高危工艺车间，与主车间距离 35 m，面积 400 m2，两层框架结构。 车间墙柱为防爆结构，采用轻质彩钢瓦屋顶、有机玻璃窗户、防火门等设计满足泄爆防爆要求，配套氢气、氯气、氨气、氟化氢等气体供应站。

洁净区与 HVAC 系统

洁净区面积为 180 m2，人流和物流分开，配有门禁系统。用于生产非无菌原料药，洁净区按 D级要求设计。洁净室的温度为 18 °C~26 °C，相对湿度为45%~65%.，换气次数大于 18 次/h，同等级的洁净室之间的压差不小于 5 Pa，洁净区与室外(换鞋间、外包装间 )的压差应不小于 12 Pa，同时开启的门采用互锁控制。

洁净区 HVAC 系统由组合式空调箱、 表冷器、加热器、加湿器、臭氧发生器、风机系统及风管系统组成。系统采用新风和回风混合形式，洁净空气气流采用层流分布送入各洁净室后，受污染新风(离心间、干燥间、打粉间、包装间等)直接排出;其余回风返回到空调箱进口再利用，HVAC 系统风量采用变频调节，温湿度采用自动调节控制。  

纯化水系统

纯化水系统由原水预处理系统、反渗透系统及消毒系统组成。原水取之于市政管网，经过活性炭、袋式过滤器粗滤和超滤的预处理，再通过二级反渗透制备纯化水。纯化水储罐中纯化水由输送泵经在线紫外消毒与臭氧消毒过滤处理后，送至洁净区车间等的纯化水使用点，最后通过循环回路返回纯化水储罐。 在纯化水系统中二级反渗透出水、贮罐总出、总回均安装在线电导率仪，当电导率达到规定行动指标时，纯化水返回一级反渗透水贮罐。  

验证文件系统

原料药车间厂房、生产设备设施、纯化水系统、洁净区和空调系统进行验证管理，有完整的文件体系。文件体系有支持GMP文件和GMP文件，支持GMP文件有用户需求(URS)，采购合同说明书、供应商提供的产品合格证、设计图纸、竣工验证报告等;GMP文件主要有 DQ、IQ、OQ、PQ、PV，设备预防性维护计划、维修、回顾总结等。

4原料药产品生产验证中试车间于2013 年3月建成， 先后对右美沙芬、氯苯达诺、列格利汀、阿哌沙班等原料药进行中试放大，同期完成厂房、设备设施的验证。 车间于2014年7月通过美国 FDA 审计，2016 年4月通过复审。

小产能生产线

2014 年 8 月在完成列格利汀的 3 批次试验批的生产，每批次生产量为 6 kg，用于工艺验证，GMP 药品注册，申报批文和客户确认。

2015 年 3 月完成阿哌沙班 3 批次试验批的生产， 每批次生产量为 1.3 kg， 用于工艺验证、GMP 药品注册、申报批文和客户确认。

2017 年 2 月完成阿哌沙班 3 批次试验批的生产，每批次生产量为 7 kg，用于美国 FDA 药品注册，申报批文。

大产能生产线2013 年 8 月完成 3 批次的验证生产，2013 年12 月完成 1800 kg 生产销售。 2015 年完成 500 kg生产销售，2016 年完成 3000 kg 生产销售。

2014 年 2 月， 在此线经改造完成氯苯达诺 3批次的验证生产，完成 1500 kg 的生产销售。

5总结

原料药中试车间的设计，采用了小产能生产线与大产能生产线相结合的方式，反应釜规模从30 L 到 1000 L，梯度放大。小产能生产线反应装置为独立单元，组合搭配，高度灵活。大产能生产线为流水线设计，工艺流畅，生产产量大，生产成本低。 两条线设计满足原料药不同放大规模的中试工艺验证、药品注册和小规模生产销售要求。

原料药中试车间在厂房布局、洁净区、设施设备、HAVC、 纯化水系统、 验证文件系统等方面满足GMP规范。 建成灵活、适应性广、功能全、投资省的多功能符合GMP的中试车间， 能够提高产品研发能力，加速产品的工业化进程，抢占市场，提升企业的核心竞争力，为参与国际市场竞争赢得 时间，为医药行业的快速发展提供强劲的推动力。  

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