【技术解答】仿制药质量和疗效一致性评价34个技术问题解答

中检院仿制药质量和疗效一致性评价工作技术问题解答

一、参比制剂类

1.原研品种国外已经退市、美国、日本和欧盟尚未明确规定有参比制剂，是否可以推荐国产品种作为参比制剂？

答：目前，按照《总局关于落实<国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见>有关事项的公告（2016年第106号）》的要求，企业找不到且无法确定参比制剂的，由药品生产企业开展临床有效性试验。

2.药检所用到的参比制剂由企业提供还是药检所自己解决？

答:复核检验用的参比制剂由企业提供。

3.国办发8号文中说，找不到参比制剂的需要进行临床有效性试验，那么是先开展药学研究还是直接进入临床有效性试验？

答:药学研究是仿制药一致性评价的基础，对于找不到参比制剂需要开展临床有效性试验的，如不涉及产品处方工艺的变更，可按照申报资料要求补充和完善相关药学研究内容，同时通过备案开展临床有效性试验；如涉及处方工艺的变更，需要按照药品注册管理办法的规定先进行补充申请，批准后再进行临床有效性试验。

4.一个缓释品种在选择参比制剂时，原研已停产，只有一个相同剂型相同规格但释放机理不一样的制剂，那可否作为参比制剂？

答: 通常对于相同品名不同释放机理的缓释制剂，情况较为复杂。对于释放机理不一致的产品,可以用作研究的对象，但能否作为参比制剂还要视具体情况而定。

二、溶出研究类

5.开展溶出曲线人员是不是需要资质认证？

答:企业应按照GMP对人员的相关要求开展仿制药一致性研究。

6.在溶出仪机械校验指导原则出台前，已经完成部分研究数据，是否可用？还是需要在机械校验之后重做一遍？

答:原则上所有溶出测定数据均应在机械校验通过之后获取。对于机械校验之前的数据是否可用，企业可自行评估可否使用及由此可能带来的风险。

7.溶出方法验证是涉及到的4种介质都要进行线性、回收、耐用性、专属性等方法验证吗？如果做，在某一种介质中溶解性很差，回收和线性还需要做吗？

答：原则上应对不同介质中的方法学数据均进行验证。当某一介质中溶解性很差，也应进行考察，可对具体实验结果给予说明。

8.参比制剂溶出曲线稳定性考察中，是考察质量标准中的1种介质还是4种介质都要进行？一次是做12片还是6片？是1批还是3批？是否每个考察点取样都要检测？还是可以只取部分样点检测？

答：原则上4种溶出介质中的稳定性均要进行考察。一般每次做12片以便于进行F2因子比较，可先采用1批考察，根据试验结果决定是否需要增加。应该对每个取样点进行检测。

9.参比制剂溶出曲线批内和批间差异较大，如何比较？如第一个取样点变异系数大于20%，其余的取样点也大于10%，如何进行F2的比较？如三批参比制剂溶出曲线批间差异较大，如何确定参考用的参比曲线？

答:首先应确认是参比制剂本身的问题，还是实验方法产生的。采用相同方法同时测定参比制剂和仿制制剂的溶出曲线，可以反映不同制剂体外溶出的差异。如参比制剂的确存在差异较大的情况，可将有关情况反映给复核单位。如确认参比制剂溶出曲线批间差异较大是参比制剂本身问题引起的，可将情况反映给复核单位。在采用相同方法开展仿制制剂的体外溶出研究并与参比制剂进行比较时，可尝试择中选择其中的一条曲线。

10.对难溶性、非pH依赖性药品，在选择的几种介质中溶出行为相似，均小于85%，加表面活性剂又很相似，怎样选出具有区分力的曲线？溶出曲线比较方法开发要求优化出至少一个条件下达到85%以上溶出，实际工作中如果当BE一致时，没有做到至少一个介质大于85%溶出，审评会认可吗？

答: 溶出曲线的区分力是相对的，在研究时需要考察不同装置、溶出介质和体积、转速、表面活性剂种类和浓度等多方面的影响因素。

应正确理解BE研究与溶出研究的关系。BE等效一致是判断仿制制剂与原研制剂疗效一致的重要判断依据；溶出度研究是表征药物制剂体外溶出行为的重要手段。建立至少有一条溶出量达85%以上的曲线，即是为了在溶出曲线研究建立的系列曲线中确立一个高溶解状态的曲线，也可为今后确定质量标准提供依据。

11.溶出曲线测定时，药物有降解，溶出量按主成分计算还是按总成分计算？如药物在pH1.2的介质中不稳定，即1小时内可能会降解2%，该怎么去研究？

答：根据具体情况，具体分析，通常计算的是主药成分的总溶出量，如果有一定量的降解，可以把降解的部分考虑合并计算。如对于酸中降解的产品，除考虑以上情况外，还需关注仿制制剂与参比制剂是否具有相同的降解和溶出行为。

12.对于15分钟溶出度大于85%的药物可不计算f2值，但某品种5分钟和10分钟的溶出度结果与参比制剂差异超过20%以上，是否判定仍为一致？

答：对于高溶解性、高渗透性且快速溶出的制剂，当仿制制剂与参比制剂在15分钟平均溶出量大于85%可认为溶出曲线相似，可不再计算f2值进行比较。

13.大规格与小规格胶囊在处方与工艺完全相同只是装量不同，体外溶出曲线可否只与大规格进行对比？

答:每个规格都应进行溶出曲线测定。处方与工艺完全相同，只是装量不同，溶出曲线是否一致，也需要通过实验来进行验证。

14.颗粒剂、散剂、干混悬剂如何进行溶出曲线测定？

答：按照中国药典的相关规定进行溶出曲线研究,对于未规定或无法进行溶出检查的剂型，可根据其特性进行其他项目的质量研究,从而达到与参比制剂相比较的目的。

三、其他类

15.某品种查到很多标准，但是这些标准之间的方法差异较大，如何选择?溶出实验中不同介质使用的对照品溶液的配制方法如何选择?

答:产品质量标准与产品质量控制密切相关。同品种不同来源产品可能标准有差异，此种情况是存在的。对于企业自身产品的质控标准，可以参考多种标准，结合企业产品的自身要求确定标准。原则上溶出实验中配制对照品溶液，尽量采用相同的溶出介质作为溶剂，如果确定不同的溶出介质配制的样品溶液对检测结果无差异，可选择最简便易得的溶剂配制对照品溶液。

16.原标准中只是有关物质进行了方法改变，其他均未改变，未改变方法的还需要做方法学验证吗？

答：针对改变和新增的检验方法进行方法学验证，同时也要整体考虑质量标准的全面提高。

17.如果具有区分力的溶出曲线进入质量标准涉及变更，变更的质量标准由哪里批准？如阿莫西林胶囊《中国药典》标准为30min达到80%，参比制剂的溶出速度很慢，达不到80%，那一致性评价如何通过药典?

答: 特征溶出曲线可列入企业内控标准，作为监控产品质量的依据。如涉及到国家药品标准的变更，可向药典委员会提出，由药典委员会组织专家审订。对问题中所举例，应分析原因，研究参比制剂质量标准与中国药典标准的溶出条件是否一致，哪个溶出条件更科学合理？在评价过程中如证明参比制剂溶出条件更合理，可申请修订《中国药典》标准。

18.原料药杂质谱与原研的制剂比较，多了两个小于万分之一的杂质，这种情况怎么解决？

答:对仿制制剂与参比制剂的杂质谱比较，首先可选取相同色谱条件进行，比较仿制制剂和原研制剂的杂质类型、种类和数量。对比原研，如果有多出来的杂质，可参照国际通用技术要求执行。

CFDA仿制药质量和疗效一致性评价工作政策问答

19、参比制剂选择问题：原研品种难以确定或已停产、退市，美日无相关RLD(reference list drug)产品。

　　答：按照《总局关于落实<国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见>有关事项的公告（2016年第106号）》的要求，企业找不到且无法确定参比制剂的，由药品生产企业开展临床有效性试验。

20、规格问题：国内上市产品与原研、国外上市产品规格不能完全一致，或参比制剂仅是上市产品其中一个规格。

　　答：总局已在总局网站上发布《仿制药质量和疗效一致性评价工作中改剂型药品（普通口服固体制剂）评价一般考虑》（征求意见稿），待形成正式文件后可按该文件中的要求进行评价。

21、参比制剂采购问题：当原研药品全行业都无法采购、多批次药品无法购买时，如何开展评价工作。

　　答：按照《总局关于落实<国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见>有关事项的公告（2016年第106号）》的要求，企业找不到且无法确定参比制剂的，由药品生产企业开展临床有效性试验。

22、时间节点问题：尽早确定参比制剂目录、豁免品种的遴选目录发布时间。

　　答：对参比制剂的遴选和确定需有科学依据。所有参比制剂的确定，无论是通过企业备案、中检院和行业协会推荐，还是申报，均需经专家委员会审议总局确定后公布。明确一个公布一个，达到一定数量后及时汇总。

　　即便是主成分相同的药物，采用不同的处方、工艺生产的制剂其质量特性可能并不一致，体内药效也可能存在差异。如果仅凭API的BCS分类豁免全部药物制剂，可能会存在生物不等效的风险。因此豁免名单将基于企业申请，专家审评，总局审核后发布。

23、历史问题品种处理方式问题：对于一些改剂型、改盐、改规格等历史问题品种如何开展一致性评价工作。

　　答：总局已在总局网站上发布《仿制药质量和疗效一致性评价改规格药品评价一般考虑》、《仿制药质量和疗效一致性评价工作中改剂型药品（普通口服固体制剂）评价一般考虑》和《仿制药质量和疗效一致性评价工作中改盐基药品评价一般考虑》（征求意见稿），待形成正式文件后可按该文件中的要求进行评价。

24、按新注册分类后批准的仿制药和新注册分类申报批准上市的仿制药是否都视为通过一致性评价。

　　答：根据总局2015年第230号文规定，新注册分类实施后申报并批准上市的仿制药将是按与原研药质量和疗效一致的原则进行受理和审评审批。新注册分类实施前受理并在实施后批准的仿制药，如企业选择按原规定进行审评审批，则需在药品批准上市3年内需按照国发〔2015〕44号文件规定进行质量和疗效一致性评价。

25、289个基药目录品种以外的品种，相应的一致性评价工作中的受理、复核检验、审评等工作程序需明确程序和要求。

　　答：289个基药目录品种以外品种的一致性评价工作受理、审评等工作程序和要求应与289个基药目录品种相同，复核检验单位由总局一致性评价办公室确定。

26、目前技术指导原则要求需要完成药学研究(包含质量研究及方法学验证后)，才能提交BE备案申请，实际工作中如BE不通过，处方工艺需调整，药学研究可能需要重新开展。是否可以进一步优化BE备案时填报资料的药学研究要求的内容？

　　答：已建立仿制药一致性评价BE备案平台，并开始上线试运行，请按BE备案平台操作要求填报即可。

27、是否能及时公开全国生产企业的一致性评价产品的统计数据，方便企业了解已开展评价工作产品的评价工作进展情况其他企业参与情况，未开展评价的品种数目，便于企业共同推进评价工作。

　　答：总局已组织各省局对289目录品种开展的一致性评价工作情况进行了摸底调查，相应信息梳理分析后，会对总体情况上网公开。

28、在一致性评价过程中，对于将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准按照什么程序来审批？是同时关联申报标准变更的补充申请，还是在一致性评价结论中直接予以审评审批，颁发新的质量标准。

　　答：特征溶出曲线可列入企业内控标准，作为监控产品质量的依据。如涉及到国家药品标准的变更，可向药典委员会提出，由药典委员会组织专家审订。

29、临床试验机构开展生物等效性试验的动能性不足，生物等效性试验机构资源紧张，亟待解决。

　　答：总局正会同有关部门研究生物等效性试验机构管理事宜。同时，加快新增申请药物临床试验机构资格认定现场检查，优先对仿制药生物等效性试验需求的新增药物临床试验机构申请开展现场检查。

30、按照补充申请申报的，在按照《药品注册管理办法》附件4提交相关研究资料的同时，是否还要按照一致性申报资料要求提交相关资料。

　　答: 按照《总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告(2016年第105号)》和《总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求(试行)的通告(2016年第120号)》要求,一次性提交申报资料。

31、对原企业放弃的品种，是否可简化技术转让给其他企业，由接收方提交一致性评价资料。

　　答： 药品品种的技术转让应按照国家局印发的《药品技术转让注册管理规定》进行。

32、非试点省市企业通过一致性后，能否成为持有人。

　　答：药品上市许可持有人制度试点地区的药品通过一致性评价后，企业可成为持有人。试点以外地区需《药品管理法》修订后统筹考虑。

33、培训场次应增加，覆盖所有区域。

　　答：按照总局的培训方案已经顺利完成了多场培训，收到了较好的效果，今后将根据工作开展深入的情况，继续加强对企业的培训和服务。

张哲峰老师的解答

34、问：一致性评价中经常出现体外溶出与体内生物等效性（BE）不吻合的情况。如何理解体外溶出、预BE与正式BE之间的相关性？

答：所谓“溶出与参比制剂（RLD）一致或不一致”应当是指采用具有良好区分力和适当敏感度的溶出方法测定结果，抛开具体方法及其区分力孤立地泛泛谈论“溶出一致或不一致”是没有实际意义的，往往还会误导研发工作。一个有效的溶出方法应能发现并区分可能影响制剂生物药剂学行为的处方、工艺等关键参数的变化，如控制释放行为的关键辅料用量变化、难溶性药物活性成分（API）制剂中崩解剂或增溶剂的删除或用量降低等。如果一个溶出方法没有足够的区分力，检测不到上述因素导致的制剂释放行为变化，会“误认为”体外溶出一致，结果体内不等效；同时，如果溶出方法过于敏感，将微小的变化和正常的波动均被视为不同，可能会出现体外溶出不一致，但体内却等效的情况。

按照ICH Q8（人用药物注册技术要求国际协调会药物开发指导原则）和QbD（质量源于设计）理念，溶解性差的BCSⅡ、Ⅳ口服固体制剂以及缓释制剂溶出方法和限度应能反映其临床情况，而非单纯用于评估生产工艺的一致性。这就要求溶出方法应具有良好的区分力和适当的灵敏度。此方法的开发是某些制剂研发的关键之一，产品开发初期即需要建立合适的溶出方法，作为处方工艺筛选优化的研究工具，并被视为一项关键技术，一般不会对外披露，而且往往与最终质量标准中的溶出方法（称QC方法）有所不同。

开发溶出方法需要充分了解产品理化特性和生物学特性，尤其是API的pH-溶解性、pH-稳定性、吸收部位、吸收窗等，不同的API，上述特性也各不相同，具有区分力的溶出方法也不可能会千篇一律的是相同的“四条曲线”，FDA也并未要求必须四条曲线一致，而是强调要在最能反映内在质量的测定条件（pH值、区分力与敏感性）下溶出曲线与RLD一致。

事实上，有些品种真正具有区分力的并未在这四条曲线之中；或只要在具有区分力的一种测定条件下与RLD一致，也可比较好地预测其体内一致性；而有些品种甚至做到6条曲线一致，才好有把握预测其体内一致性。

应当说，体外溶出测定条件与药物在体内的崩解、释放、吸收和消除情况存在巨大的差异，但具有良好区分力和灵敏度的溶出结果对体内BE的确具有一定的提示作用，当然也不是绝对的：在各种条件下，尤其是在合适的溶出方法下的溶出行为与RLD一致时，BE成功概率大；反之会比较小。有专家认为，体外溶出不一致而体内却生物等效的情况多发生在BE标准（80%～125%）的两端而不是中间。上述“溶出不一致的情况下BE才能通过”的案例，应当说是在没有筛选到合适溶出方法情况下的一个特例。

同样，预BE结论也不能完全代表正式BE的结论。预BE的主要目的是BE试验方法学的确认（包括采血点是否合适）和PK变异性的评估，并在一定程度上提示处方工艺的合理性。BE结论也是一种概率事件，预BE与正式BE的受试者人数差别较大，出现等效的概率也会不同，有时差别还会较大。所以也只能说，预BE通过时，正式BE通过的概率会较大；反之会比较小。BE成功的关键还在于产品本身，科学合理的处方组成和制备工艺是取得BE成功的基础。

对于高难度品种，扎实做好物质基础方面的工作可能是BE通过的“捷径”，与其通过一次次的预BE来优化调整处方，耗费大量的宝贵时间，不如在早期研发阶段下功夫，在充分调研相关信息的基础上，建立起具有良好区分力和适当敏感度的溶出方法，通过该方法获得与RLD溶出一致的关键信息，在该信息的反馈和指引下，不断优化处方和工艺，直至达到与RLD的溶出一致，必要时通过预BE，进而最终实现BE通过。

需要说明的是，影响BE结果的因素是多方面的，除产品本身外，受试者管理及采血环节、生物样品测定环节等均会对BE研究结果产生显著影响。对非CMC（药品的化学、制造和控制）各环节的严格控制和规范管理，排除非产品因素的干扰，对于确保预BE结果的真实客观性，为处方工艺的优化提供准确的信息和方向，确保最终的BE通过是非常重要的。

来源：国家食品药品监督管理总局、中国食品药品检定研究院、中国医药报

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