【独家整理】改变和延长国内药品有效期申报资料要求及常见问题分析

今天给大家带来很多朋友关注的问题哈

一、改变国内生产药品的有效期申报资料指引

1、目的

本指引的制订旨在指导申请人规范对变更药品有效期药学研究资料的撰写，引导申请人关注药品研究的科学性和系统性，提高申报质量。

2、范围

适用于《药品注册管理办法》的“药品补充申请注册事项及申报资料要求”第22项：改变国内生产药品的有效期。

3、依据

3.1 《中华人民共和国药品管理法》(中华人民共和国主席令第四十五号)

3.2 《中华人民共和国药品管理法实施条例》（国务院令第360号）

3.3 《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第28号）

3.4 《关于印发药品注册现场核查管理规定的通知》（国食药监注[2008]255号）

3.5 《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》（《中国药典》2010年版二部附录XIX C）

3.6 《化学药物稳定性研究技术指导原则》（国食药监注[2005]106号）

3.7 《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》（国食药监注[2006]678号）

3.8 《中华人民共和国药典》附录

3.9 《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》（国食药监注[2008]242号）

3.10《已上市中药变更研究技术指导原则》(国食药监注[2011]472号)

3.11国家其他有关规定

4、申报资料的相关要求

4.1药品批准证明文件及其附件的复印件

包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件（或药品再注册批件）、补充申请批件、药品标准颁布件、药品标准修订批件等。上述批件的附件，应注意提供药品质量标准、说明书备案件等。

4.2证明性文件

《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。

4.3 具体变更情况及说明变更原因。

4.4药学研究资料

4.4.1连续3个批号的样品检验报告书

提供连续3个批号样品的按执行质量标准（现行版本）检验的自检报告书。

4.4.2稳定性研究试验资料

4.4.2.1明确试验用样品信息

试验用样品信息，包括品名、规格、包装规格、批号、批生产量、内包装材料或包装情况、原料药来源、生产时间、生产者、生产地点以及主要生产设备（名称、型号、生产能力范围）等。

试验用样品原则上要求连续三批上市生产规模的药品。如非采用连续三批上市规模的样品，应提供充分理由证明其合理性。

4.4.2.2稳定性研究的试验方法

（1）提供稳定性研究方案，说明稳定性考察条件（列明温度、湿度范围，采用倒置等特殊条件的应注明）、考察项目和考察时间点的设置情况，试验开始时间、检验依据、检测分析方法及判定标准。

长期试验一般应在温度25±2℃、相对湿度60%±10%或温度30±2℃、相对湿度65%±5%条件下进行试验。对于直接接触药品包材为半透性容器的液体、半固体制剂，例如低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶、聚丙烯药用滴眼剂瓶、口服液体药用聚丙烯瓶、口服液体药用高密度聚乙烯瓶、口服液体药用聚丙烯瓶、口服液体药用聚酯瓶等，其稳定性研究应符合《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》、《化学药物稳定性研究技术指导原则》和中国药典2015年版二部中《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》等相关指导原则的要求，即长期试验应在温度25±2℃、相对湿度40%±5%，或温度30±2℃、相对湿度35%±5%的条件下进行，并考察水分或溶剂等损失情况。

考察时间点按《中国药典》所附指导原则进行设置。考察项目应根据质量标准和《中国药典》所附指导原则设置。一般应选择在产品保存期间易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，所选取的项目应能较全面、客观地反映产品的稳定性。主要包括物理、化学、生物学和微生物学等方面的指标。对于微生物学指标（无菌、细菌内毒素、微生物限度等），可在起始点、终点考察。增加质量标准以外的考察项目或采用非质量标准的检测方法，应按照《药品质量标准分析方法验证指导原则》及《中药质量标准分析方法验证指导原则》要求提供方法学验证资料。

（2）说明稳定性试验所用主要仪器设备（名称、型号、生产能力范围）、数据采集处理所用工作站及版本。不建议使用N2000、Easy3000等未通过体系认证的液相工作站。

（3）说明稳定性试验所用对照品的来源、批号、含量；采用工作对照品的，应提供完整的标定记录。

4.4.2.3说明稳定性试验是否按照药品上市注册时批准的稳定性试验方案进行，如不一致，如检查项目和实验方法发生变化，需按照药品注册标准变化等有关技术要求进行相应的研究工作。

4.4.2.4提供稳定性试验结果

以数据汇总表形式提供稳定性试验结果。汇总表应包括批号、规格、考察时间（包括具体试验日期）、考察项目及限度要求、考察结果（有具体测试数值的项目应提供具体数值）及与0月检测结果的百分比等信息。

4.4.2.5提供稳定性研究实验图谱

（1）需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）应提供相应的彩色照片，照片应按试验时间整理，注明试验条件、试验日期、样品编号等信息，并由实验操作者签名确认。

（2） IR、UV、HPLC、GC等需提供原始实验图谱的复印件，可根据考察项目、批号等按试验时间顺序分类整理、编号，并建立图谱索引目录，说明图谱的试验内容。图谱上应有带存盘路径的原始数据文件名、数据采集时间、全部色谱峰的参数（保留时间、峰高、峰面积、定量结果、积分标记线、理论塔板数、拖尾因子、分离度等）等详细试验信息，并由实验操作者签名确认。有关物质图谱应按质量标准规定的比例打印。

4.4.2.6

稳定性研究结果评价

对试验结果进行分析评价并得出初步的结论。比如采用图表进行趋势分析，

判断各考察时间点的所有项目是否全部合格，各考察项目随时间的变化情况怎

样，是否有变化异常的数据，原因是什么，对稳定性评价有何影响，对考察项目

出现明显变化趋势的，按照《中国药典》二部附录要求按

95％的可信限进行统计分析，统计分析所得药品有效期是否支持所申请的药品有效期。

4.5修订的药品说明书样稿、药品标签样稿及其详细修订说明

请按照省局办事指南《A206-004 药品补充申请（报省级食品药品监督管理

部门备案事项）》备注三，申请人可凭本次变更批件与前一次备案稿合并使用，

自行对说明书包装标签变更，

省局不再受理相关说明书标签的变更备案申请。

因此，本项资料不必提供。

4.6提交的药品注册纸质申报资料的体例设置，按照《申报资料体例与整理

规范》要求整理。

二、延长药品有效期申报资料要求

延长药品有效期的补充申请，申报资料除《药品注册管理办法》要求申报的资料外，还应提供以下资料：

1、稳定性试验情况表（见附表）。

2、稳定性研究综述：包括稳定性研究用样品批号、生产工艺、生产规模、生产设备、检验仪器；试验样品数据变化与药品质量相关性分析等。

3、稳定性研究总结报告：包括试验方案、试验负责人和参加人，试验起讫时间、试验条件、考察项目、检测方法、试验数据、结果判定。

如果药品对温度、湿度敏感，应根据药品销售使用区域的气候条件，在按照我国指导原则进行长期试验（25℃±2℃，60%RH±10%RH）的基础上，考察高温、高湿情况下的稳定性，增做30℃±2℃，RH65%以上的长期稳定性试验。难溶性主药制成的注射液、软膏剂、乳剂、栓剂、脂质体等，在寒冷地区销售使用，应进行低温冻融试验。

4、连续3个批号的样品检验报告（3批样品的检验报告指研究起始和研究结束的全检报告）。

5、长期试验的全部原始记录及图谱（完成审核后归还企业）。

6、药品质量标准。

稳定性试验情况表

                                     受理号

药品名称			剂型		规格	注册分类
药品注册申请人
联系人					联系电话
样 品 生 产	批号	生产日期		用途	生产量	使用量	剩余量
	主要设备				生产地点
	主要检验仪器				检验地点
稳 定 性 研 究	试验条件				试验时间
	试验结果
	1、三批样品起讫时间全检质量比对
	2、重点考察项结果
	声    明 本报告表中填写内容和所附资料均属实。如查有不实之处，本机构负法律责任，并承担由此造成的一切后果。 机构负责人姓名及签名                               　　　　申请人加盖公章        年    月    日

三、常见问题分析

1.资料不全：

   证明性资料不全。

   原说明书、包装标签、修订说明不全。

   稳定性试验资料中缺少样品的一般信息如：批号、批量、生产时间、试验考察时间等，没有试验方法（试验条件）。

    对于多规格或包装的品种，只提供一个规格或包装的稳定性资料。

    稳定性资料中缺少相关图谱（薄层照片、有关物质和含量测定的高效液相图谱等）。

    缺少变更的原因或稳定性试验的结论。

稳定性试验考察项目不全：

应根据质量标准、中国药典、相关指导原则制定考察项目

常见缺少的项目有：有关物质、微生物限度等

   对于化学药品应提供有关物质的考察

    至少应提供稳定性试验开始和终点的微生物限度考察结果。

对于质量标准中没有的项目应提供方法学研究资料。

2.试验数据不祥：

对于稳定性试验的各个考察项目，能用具体数值表示的，应用具体数值，不能只写“符合规定”。比如：含量测定、有关物质要根据要求分出单个杂质和总杂质的量，应用具体的数字表示。

3.真实性方面的问题：

   ①图谱相同或类似

   ②图谱信息不符合一般常理

   ③试验数据与图谱不对应

以上内容整理来自：网络汇总