广东省审评认证参考信息[2017]第23期（总第62期）

审评认证参考信息[2017]第23期（总第62期）
http://www.gdda.gov.cn/publicfiles/business/htmlfiles/gddec/splzckxx/201709/343020.htm
发布日期：2017-9-8
本   期   要   目
[聚焦新药典]
2020年版药典编制八项任务明确
2020版国家药典预计新增800品种，标准淘汰机制是亮点
新药典寄语
[焦点新闻]
国务院食安办：做好食品、保健食品欺诈和虚假宣传整治工作把“四个最严”落到实处
我国MAH试点首个中药品种获批
[医疗器械]
国家食品药品监管总局发布《医疗器械分类目录》，43个子目录整合精简为22个
首批医疗器械临床试验监督抽查情况公布,有3个项目存在真实性问题
CFDA发布新版《医疗器械分类目录》,40种产品降低管理类别
新目录颁布，这些医械类别都变了
医械GMP全面实施进入倒计时 不达标或被停产
总局发布2017年第20期国家医疗器械质量公告
欧洲大国的医疗器械市场全面貌
[法规文件]
总局关于发布《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（需一致性评价品种）》《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（境内共线生产并在欧美日上市品种）》的通告（2017年第148号）
总局关于发布《特殊医学用途配方食品注册申请材料项目与要求（试行）（2017修订版）》《特殊医学用途配方食品稳定性研究要求（试行）（2017修订版）》的公告（2017年第108号）
总局关于24批次防晒类化妆品不合格的通告（2017年第145号）
[监管科学]
GMP物料管理的几个具体问题
五环节强化药品风险管理
[行业动态]
CDER是如何评估药物中使用纳米材料所带来潜在风险的
新药研发的生产力危机与理性改革
生物仿制药市场和管理规范
一文读懂WHO预认证：国内药企新机遇
[国外动态]
FDA“创新行动计划”促进药品研发与审评
FDA的CAR-T监管思路
欧委会通过新一轮抗微生物药物耐药行动计划



聚焦新药典
2020年版药典编制八项任务明确
在近日召开的第十一届药典委员会成立大会暨第一次全体会议上，新一届药典委员会全体委员审议通过了《2020年版中国药典编制大纲》（以下简称《编制大纲》），为全面启动2020年版《中国药典》编制工作吹响了“集结号”。
《编制大纲》明确了2020年版《中国药典》的指导思想、总体目标、基本原则、主要任务以及各部工作要点。
据国家药典委员会秘书长张伟介绍，2020年版《中国药典》编制工作总体目标是：经过5年努力，使《中国药典》标准制定更加严谨，品种更加合理，与国际标准更加协调，标准形成机制更加科学。努力实现中药标准继续主导国际标准制定，化学药、药用辅料标准基本达到或接近国际标准水平，生物制品标准紧跟科技发展前沿，与国际先进水平基本保持一致。
《编制大纲》明确了2020年版《中国药典》编制的八项具体任务：一是适度增加品种的收载，进一步满足临床需要。在考虑国家药品标准整体状况基础上，确定2020年版《中国药典》收载品种数预计6400个左右。其中，增订品种800个，占品种总数的12.5%；修订品种1400个，占21.9%。二是结合国家药品标准清理，逐步完善药品标准淘汰机制。三是提出健全《中国药典》标准体系，强化药品质量全程管理的理念。四是强化《中国药典》的规范性，进一步促进药典各部之间的统一协调。五是完善通用性技术要求，全面展现药品质量控制水平。六是推进纸质标准与实物标准的协调统一。七是加强药品标准的国际交流与合作，促进药典标准的国际协调。八是加强药典标准信息化建设，不断丰富标准服务形式。
来源：中国医药报


2020版国家药典预计新增800品种，标准淘汰机制是亮点
相较于之前，2020版的国家药典最大的变化，一则在于由注重药品收载数量向提升药品内在质量进行转变，强调“适度增长”；二则在于明确提出要建立国家药品标准的淘汰机制，淘汰落后产品和落后标准。值得关注的是，国家药品标准形成机制改革进程将加快，而在此过程中，“企业主体”的机制将进一步得到重视，以引导和激发企业提高药品标准的主动性和自觉性。
“药典是药品科学技术发展成果的结晶，是一个国家药品产业发展水平的标志，是药品生产经营者的基本遵循，是药品监管工作的准绳。”这是国家食品药品监督管理总局局长毕井泉在刚刚举办的第十一届药典委员会成立大会暨第一次全体会议上的发言。在会上，新一届药典委员会全体委员审议通过了《2020年版中国药典编制大纲》，这也意味着既2015年版之后，新一轮的国家药典修订工作已正式开始。
9月3日，国家药典委员会召开新闻发布会，对新版国家药典的修订计划进行了宣贯。相较于之前，2020版的国家药典最大的变化，一则在于由注重药品收载数量向提升药品内在质量进行转变，强调“适度增长”；二则在于明确提出要建立国家药品标准的淘汰机制，淘汰落后产品和落后标准。值得关注的是，国家药品标准形成机制改革进程将加快，而在此过程中，“企业主体”的机制将进一步得到重视，以引导和激发企业提高药品标准的主动性和自觉性。
预计新收载800品种
国家药典委员会秘书长张伟在新闻发布会中透露了这样一组数据：在考虑国家药品标准整体状况基础上，确定了2020版药典收载品种预计达到6400个左右，其中，中药增加品种约220个，化学药增加品种约420个，生物制品增加品种收载30个，药用辅料增加品种约100个，药包材品种收载30个，共约800个。
相较于2015版药典更新时新增的过千品种，此次新版药典预计增加品种呈保守之势。之所以如此，是因为在经过历版药典收载品种大幅增长后，现行版药典已经达到了基本药物、医保药品全覆盖，以及满足适应临床用药的需要。因此在此基础上，2020年版药典提出了品种收载适度增长，一是要考虑目录的调整，二是工作基调由注重药品的收载数量，向注重药品内在质量的提升转变。
“以解决临床存在问题为导向，充分体现药品标准提高效果实实在在的意义。”张伟介绍，此次药店修订收载品种的重点转向为原料药、中药材、药用辅料，以及批准上市的新药和新产品，在保证制剂生产用原辅料标准需求的同时，充分体现我国医药创新成果。
“迄今为止，我国已经颁布实施十版药典，药品标准从无到有、收载品种从少到多、标准水平从低到高，对提高我国药品质量水平、促进医药产业转型发挥了重要作用。”毕井泉局长在第十一届药典委员会成立大会表示。
事实也的确如此。1950年，原卫生部成立药典委员会，并组建专家团队开始组织编制药典，这是最早成立的标准化机构。而发展至今的第十一届药典委员会则堪称明星阵容，由食药监总局毕井泉局长任主任委员、吴浈副局长任常务副主任委员，张伯礼、陈凯先、曹雪涛院士任副主任委员，而执行委员会中也有院士委员多达16名。
国家药典的历史则可以追溯至1953年，第一步《中国药典》由卫生部编印发行。初期修订时间不固定，自1985年之后，《中国药典》每五年编制一版，期间亦发布增补本。现行版《中国药典》2015年版则是于2015年6月发布，12月1日正式实施。
标准淘汰机制是亮点
值得注意的是，此次国家药典的修订是以“优化增量、减少存量”为原则，数量适度增加，但要求质量宁缺毋滥。因此工作中的一个中心即是对标国际标准，建立国家药品标准淘汰机制也在此次药典修订中被明确提出。
所谓国家药品标准淘汰机制，即标准要“有进有出”，加大标准淘汰力度，对已经取消文号、长期不生产、质量不可控、剂型不合理、稳定性不高的药品标准“做减法”，或终止标准的效力，从而实现标准的淘汰。其目的，则是通过建立健全药典品种进出的遴选原则，淘汰一些落后产品和落后标准。
剔除药典意味着该品种不符合药典收载原则，标准虽然继续有效但应进行提高和完善，如标准涉及安全性不可控的问题则应立即终止标准执行，提高后执行新的标准。还有一些药典剔除品种属于国际不认可或国家不鼓励发展的，未来可能随着市场竞争逐步淘汰。
药品标准制定企业应认真履责
从第十一届药典委员的分布来看，药检机构、科研机构、医疗机构、生产企业、管理部门仍然是药典委员的重要组成部分，而值得注意的是，来自药品生产企业的人数已经有增加的趋势。来自国家药典委的信息显示，第十一届药典委员中生产企业代表有31人，占比为9%，相较于此前略有提升。
在此前，制药企业参与药品标准提高的能力以及内在能力不足，然而制药企业作为药品生产使用环节之中的重要一部分，势必应当贡献自己的力量，而至于如何激发企业提高产品标准的动力，张伟秘书长表示，主要还是应当通过加快推进国家药品标准形成机制改革的进程，即建立“政府引导、企业主体、市场导向、专家指导、社会参与、国际协调”的药品标准工作新机制来引导和激发企业提高药品标准的主动性和自觉性。
制药企业本身在药品标准的制修订以及执行中也应认真履行主体责任，积极参与，及时跟进。包括根据企业自身定位，积极开展本企业的标准制修订工作，在采纳和吸收国际药品标准和国家药品标准的基础上，形成既有自身技术特点又有竞争力的药品标准；二是积极从事行业的药品标准制修订工作，争取成为主导者；三是代表企业或行业积极参与国家药品标准的制修订工作，成为主要力量和贡献者；四是积极争取参与国际药品标准的制修订活动，凭借自身的技术能力和对国际标准化工作的熟悉与了解，影响国际标准的制定，使其内容向更加公平的方向发展。
来源：E药脸谱网


新药典寄语
张伯礼：重点解决中药农残和重金属限量问题
今年，《中医药法》正式颁布实施，中医药事业迎来了振兴发展的大好机遇。2020年版《中国药典》将重点解决中药材、中药饮片的农药残留、重金属及有害元素的检测与限量标准，保障中药用药的安全性。
2015年版《中国药典》中药的质量标准达到了“科学、先进、实用、规范”的目标，成为国际传统药物质量标准的典范，实现了“中药标准主导国际标准制定”的目标。
今年，《中医药法》正式颁布实施，中医药事业迎来了振兴发展的大好机遇。根据《中国药典》中药标准的发展现状和存在的问题，2020年版《中国药典》将重点做好以下工作，确保新版药典中药质量标准有一个新的飞跃：   
（1）根据临床需求，新增一批临床常用中药品种，满足临床需求。
（2）重点解决中药材、中药饮片的农药残留、重金属及有害元素以及真菌毒素的检测与限量标准；临床有肝肾毒性中药的检测方法和指导原则，保障中药用药的安全性。
（3）全面推进中药专属性鉴别和整体质量控制，重点开展基于中医临床疗效的生物评价和测定方法研究，建立以活性成分与生物活性相结合的中药整体质量标准体系，全面保障中药有效性。
（4）构建中药材、中药饮片、中药提取物、中药成方制剂各自完整的以中医临床为导向的中药标准体系。

陈凯先：切忌盲目追求杂质检查的种类全和限度低
2020年版《中国药典》二部新增品种总数达到420个，修订品种600个。药典二部编制关注以下三个方面：药典收载品种的遴选和淘汰；药典标准的完善；药品的命名和药典标准体例的优化。
第一，关于药典收载品种的遴选和淘汰。药典所收载的品种应满足药典编制大纲遴选品种的原则，全面覆盖基本药物目录、医保用药目录品种，并且充分利用现代药典质量控制理念和分析技术，做到质量标准设置全面，检测方法科学适用，限度规定合理适宜。   
第二，关于药典标准的完善。一是在安全性、有效性、增强质量可控性方面，加强化学药品杂质分离和鉴定能力，完善化学药品辅料标准，逐步与国际标准接轨，部分药品和药用辅料标准领先国际标准；加强辅料在不同给药方式中的安全性研究以及其功能性量化特征的研究；科学性和合理性是提升有关物质检测水平的前提，要加强化学药品杂质的药理毒理研究，重点研究衡量基因毒性杂质检测方法，建立基因毒性杂质检测平台，并且考虑制药经济学和检验经济学，切忌盲目追求杂质检查的种类全、限度低。二是要倡导绿色标准，增强环境保护意识。
第三，关于药品的命名和药典标准体例的优化。要尽快确定新版制剂通则中关于药品命名规范的有关描述。同时，药品名称与术语专业委员会是一个综合性专业委员会，而药品类别很多，建议通过在该专业委员会下设工作组和审核组来逐步完善工作机制，可建立中药、化药、辅料、生物制品等多个工作组同时工作，但最终归为一个出口，必须在大的专委会协调下工作，特别是对外面向WHO，只能有一个出口和统一的意见。同时，还要加强国际交流与合作，吸纳和接受国际上发达国家药品名称和术语的管理方法和模式。

罗国安：从研究方法和质量管理两方面推进质控前移
根据2020年版《中国药典》的整体规划，首先要对已有的方法通则进行完善，其次要引进国际先进技术，补我们的短板，要从研究方法和质量管理两方面推进质控前移。
根据2020年版《中国药典》的整体规划，我们制定了药典四部的整体工作设想：
第一，突出特色，保持领先。WHO良好药典规范中对中药材的鉴定增加了我国率先提出的指纹图谱和核酸检测方法，是我们中药领先的具体体现。2020年版《中国药典》编制的重点工作之一就是建立分子生物学技术用于药品质量检测的综合平台，使其规范化、标准化、系统化。
第二，通则先行，服务各论。争取做到四个“加强”：加强和其他专委会合作；加强整体协作；加强品种推广；加强对各部开展重点工作的技术支撑。
第三，提升质量，质控前移。首先要对已有的方法通则进行完善，例如我国首创的中药指纹图谱；其次要引进国际先进技术，补我们的短板。质控前移包括研究方法的前瞻和质量管理的前移。前者，在药典上肯定先进方法的可应用性，瞄准精准医学，我们提出生物标志物指导原则，以临床为导向；后者，建立质量风险管理和药物生命周期管理通则，这需要与药审中心沟通与协作。随着时代的发展，质量由标准控制的管理理念在发生变化，要求在新药研发阶段就融入质量控制的思想。药典要提供技术可持续发展的准备，为新药研发和质量管理提供先进的技术和依据。
第四，国际通用，健全体系。要积极参与ICH的标准讨论，统一通用章节和指导原则，同时要顺应药品监管的发展趋势，强化药品质量全程管理的理念，加强和完善药品研发、生产、流通和使用等环节的通用技术要求和指导原则体系的建设。我们要体现药品质量源于设计、有赖于全过程控制和保障的理念。

王军志：对标国际标准 加强生物制品标准建立
关于如何编制好2020年版《中国药典》，我们首先要看到生物制品产业发展的趋势，并且要从生物制品国家标准的发展历程看到进步，最后，国际化同步研究是编制好2020年版《中国药典》的重要基础，也将大大增强我们适应国际标准制定的能力。
关于如何编制好2020年版《中国药典》，我谈三点想法和意见：
第一，要看到生物制品产业发展的趋势。现在的生物制品向各种类型的靶向治疗、单纯抗体方向发展，最近出现的各种生物技术和细胞免疫技术，打破了生物制品的传统概念，这些产品对突发疾病、重大疾病和肿瘤预防发挥了不可替代的作用。
第二，要从生物制品国家标准的发展历程看到进步，增强信心。《中国药典》编制工作已经开展60多年，共发行10版，收载的生物制品品种从30个增加到170多个，疫苗从13个增加到148个。在与美国药典和欧洲药典进行生物制品标准比对研究时发现，《中国药典》收载的生物制品品种是最多也是最全的。
第三，国际化的目标要求提高。现在WHO的每一个标准，都会有中国的专家、企业代表和中检院专家参与制定。过去我们主要是学习，把别人的标准拿回来。现在可以把我们的研究成果贡献出去。国际化同步研究是编制好2020年版《中国药典》的重要基础，也将大大增强我们进入国际、并跑或领跑国际标准制定的能力。
来源：中国医药报


焦点新闻
国务院食安办：做好食品、保健食品欺诈和虚假宣传整治工作把“四个最严”落到实处
食品、保健食品欺诈和虚假宣传，是长期存在的顽疾，让老百姓深恶痛绝。国务院食品安全委员会办公室主任毕井泉日前指出，整治食品、保健食品欺诈和虚假宣传要把“四个最严”的要求落到实处，切实保障老百姓“舌尖上的安全”。
毕井泉在日前举行的全国食品、保健食品欺诈和虚假宣传整治工作电视电话会议上说，不能让虚假的有机认证贻误中国有机农业。有机食品必须名实相符，产自良好生态环境，不得检出农药、兽药。绿色食品必须按照生产规程要求，按规定限量使用限定的化肥、农药、兽药，或者不使用化学物质。
毕井泉强调，无公害食品中，允许使用的农药、兽药残留不得超标，重金属不得超标。所有工业化生产的食品标签说明书必须清晰准确，如实标示，不得有任何虚假标示。保健食品所标功能声称，应当有科学依据。所有食品、保健食品的广告、宣传册、音频视频、会议讲座的内容，都不得偏离标签、说明书标示的内容，严禁涉及疾病预防、治疗功能。
今年７月初，国务院食安办等九部门联合印发通知，部署在全国开展为期一年的食品、保健食品欺诈和虚假宣传整治。毕井泉就此指出，各地在专项整治中，对有证据证明以非药品冒充药品的方式生产、销售假药，涉嫌犯罪的，要及时移交公安机关依法处理；对尚未构成犯罪的，按照食品安全法、药品管理法等相关法律法规查处。
毕井泉强调，地方各级人民政府、各有关部门在食品安全问题上守土有责、失责必问。发生违法犯罪案件，特别是造成严重社会影响的案件，既要查办案件，严惩违法犯罪分子；又要调查案件发生的原因，包括主管部门的管理责任、监督部门的监督责任以及地方政府和上级机关领导责任落实情况，举一反三，堵塞漏洞，完善管理和监督措施，切实防范系统性风险。
来源：新华社


我国MAH试点首个中药品种获批
​日前，从国家食品药品监管总局药化注册司获悉，近日总局批准浙江康德药业集团有限公司提交的丹龙口服液上市许可持有人申请，并同意其自行生产该品，这是我国药品上市许可持有人制度（MAH）试点实施以来首个中药品种获批。
据悉，丹龙口服液为6类新药，给予监测期4年。功能主治清热平喘，豁痰散瘀，用于中医热哮证。鉴于该品上市前的临床试验数据，不推荐用于支气管哮喘急性发作期。产品责任方应加强医生和患者教育，做好产品上市后不良反应监测，并按药品管理法规要求完成Ⅳ期临床试验，放大样本，加强该品的安全性和有效性研究，尤其应做好哮喘病人用药前后肺通气功能改善情况评价。
浙江康德药业研发经理邵良碧表示，丹龙口服液能成功获批上市，受益于药品审评审批制度改革深入推进。总局规定，试点省遴选的企业或研发机构，若申报生产的产品符合上市许可持有人制度试点范畴，可申请纳入优先审评审批，并对研制现场核查、临床试验数据核查、生产现场检查、样品检验以及GMP认证等予以优先办理，这大大提高了新药上市速度。
来源：中国医药报


医疗器械
国家食品药品监管总局发布《医疗器械分类目录》，43个子目录整合精简为22个
9月4日，国家食品药品监督管理总局（以下简称“国家总局”）举行新闻发布会，正式发布新修订的《医疗器械分类目录》（以下简称新《分类目录》）。自2018年8月1日起实施。
医疗器械分类管理是国际通行的管理模式，科学合理的医疗器械分类是医疗器械注册、生产、经营、使用全过程监管的重要基础。
目前,我国约有7.7万余个医疗器械注册证和3.7万余个医疗器械备案凭证。随着医疗器械产业的快速发展，新技术、新产品的不断涌现，医疗器械分类体系已难以适应产业发展和监管工作的需要， 2002年版《医疗器械分类目录》（以下简称原《分类目录》）的不足日益凸显：一是原《分类目录》不够细化，整体框架和层级设置不能满足产业现状及监管要求。二是原《分类目录》缺乏产品描述和预期用途等关键信息，影响注册审批的统一性和规范性。三是原《分类目录》难以覆盖新产品、新类别，由于缺少动态调整机制，使得目录内容不能及时更新，产品类别划分不够合理。
为贯彻落实国务院修订发布的《医疗器械监督管理条例》和《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，食品药品监管总局根据医疗器械分类管理改革工作部署，全面归纳分析历年发布的医疗器械分类界定文件、梳理有效医疗器械注册产品信息，并对国外同类医疗器械管理情况进行研究，于2015年7月全面启动修订工作，进行《分类目录》框架、结构和内容的整体优化调整。组建医疗器械分类技术委员会及其专业组，系统论证了《分类目录》内容的科学性、合理性，修订完成新《分类目录》。
新《分类目录》按照医疗器械技术专业和临床使用特点分为22个子目录，子目录由一级产品类别、二级产品类别、产品描述、预期用途、品名举例和管理类别组成。判定产品类别时，应当根据产品的实际情况，结合新《分类目录》中产品描述、预期用途和品名举例进行综合判定。新《分类目录》主要特点有：一是架构更具科学性，更切合临床实际。借鉴美国以临床使用为导向的分类体系，参考《欧盟公告机构用框架目录》的结构，将现行《分类目录》的43个子目录整合精简为22个子目录，将260个产品类别细化调整为206个一级产品类别和1157个二级产品类别，形成三级目录层级结构。二是覆盖面更广泛，更具指导性和操作性。增加2000余项产品预期用途和产品描述，将现行《分类目录》1008个产品名称举例扩充到6609个。三是合理调整产品管理类别，提升了产业现状与监管实际的适应性，为优化监管资源配置提供了依据。根据产品风险程度和监管实际，对上市时间长、产品成熟度高及风险可控的40种医疗器械产品降低管理类别。
新《分类目录》的框架和内容均有较大调整，对医疗器械注册、生产、经营、使用等各环节都将产生影响。为确保各方统一认识、平稳过渡、有序实施，国家食品药品监管总局同步印发实施《关于实施新修订的<医疗器械分类目录>有关事项的通告》，给予了近一年的实施过渡时间，以指导监管部门及相关企业贯彻执行。针对注册管理，充分考虑医疗器械产业现状，采用自然过渡的方式实施新《分类目录》；针对上市后监管，生产、经营监管均可采用新旧两套分类编码体系并行。食品药品监管总局将组织开展新《分类目录》全方位系统培训，指导各地监管部门和生产企业做好新《分类目录》实施工作。
原文：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/177087.html
来源：CFDA网站


首批医疗器械临床试验监督抽查情况公布,有3个项目存在真实性问题
9月5日,国家食品药品监督管理总局官网发布了第一批医疗器械临床试验监督抽查情况,检查发现3个注册申请项目的临床试验存在真实性问题。
据了解,按照<关于开展2017年医疗器械临床试验监督抽查工作的通告>的要求,2017年7月23日—30日,国家食品药品监督管理总局组织开展了第一批医疗器械临床试验监督抽查。
其检查结果显示:
(一)深圳市中锎普瑞科技有限公司的252Cf中子后装治疗系统
在第三军医大学第三附属医院(大坪医院)开展的临床试验中,现场仅见252Cf中子后装治疗系统放射治疗计划,机构不能提供放射治疗原始记录,也不能在252Cf中子后装治疗系统中溯源治疗数据;未见252Cf中子后装治疗系统使用记录。
在广东粤北人民医院开展的临床试验中,临床试验用产品为已注册的同类产品ZH-1000型252Cf中子后装治疗系统,而注册申报资料的临床试验方案和试验报告中的产品为ZK-A型252Cf中子后装治疗系统;注册申报资料的临床试验方案版本(Version3.1)及内容(入排标准、治疗方法和试验结果的评估方法)与临床试验机构保存的版本(1.0和Version3.1)及内容不一致,且在临床试验过程中,30例受试者按1.0版本方案执行,16例受试者按3.1版本方案执行。
(二)徐州亚太科技有限公司的心血管扩张球囊导管
在中国人民解放军沈阳军区总医院和重庆医科大学附属儿童医院开展的临床试验中,临床机构保存的可溯源的术后12个月随访例数与注册申报资料的临床试验总结报告随访例数不一致。
(三)美利泰格诊断试剂(嘉兴)有限公司的幽门螺旋杆菌唾液检测试剂盒(胶体金法)
在陕西中医药大学附属医院开展的临床试验中,部分受试者未查到试验期间在消化二科(试验科室)的就诊记录(挂号信息、门诊病历、临床诊断),无法核实受试者参加临床试验的真实情况;此外,现场核查受试者临床诊断为中医诊断,注册申报资料的临床试验报告中临床试验数据记录表临床诊断为西医诊断,253例受试者西医诊断无支持依据。
对此,CFDA作出了以下处理决定:
(一)根据<医疗器械注册管理办法>第三十九条规定和<体外诊断试剂注册管理办法>第四十九条规定,对深圳市中锎普瑞科技有限公司的252Cf中子后装治疗系统(受理号:CQZ1600204)、徐州亚太科技有限公司的心血管扩张球囊导管(受理号:CQZ1600519)和美利泰格诊断试剂(嘉兴)有限公司的幽门螺旋杆菌唾液检测试剂盒(胶体金法)(受理号:CSZ1600257)3个注册申请项目不予注册。
(二)根据<中华人民共和国行政许可法>第七十八条规定,对上述3个注册申请项目自不予注册之日起一年内不予再次受理。
(三)对上述3个注册申请项目的临床试验涉嫌出具虚假报告的临床试验机构及相关责任人,责成相关省级食品药品监督管理局按照<医疗器械监督管理条例>的有关规定调查处理,并向国家食品药品监督管理总局报告处理结果。
值得注意的是,2017年10月,国家食品药品监督管理总局将组织开展第二批医疗器械临床试验监督抽查,注册申请人对其在审的医疗器械注册申请项目应当认真自查,对自查发现存在问题的可以主动撤回。
来源：CFDA官网


CFDA发布新版《医疗器械分类目录》,40种产品降低管理类别
9月4日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）举行新闻发布会，正式发布新修订的《医疗器械分类目录》（以下简称新《分类目录》）。自2018年8月1日起实施。
医疗器械分类管理是国际通行的管理模式，科学合理的医疗器械分类是医疗器械注册、生产、经营、使用全过程监管的重要基础。目前，我国约有7.7万余个医疗器械注册证和3.7万余个医疗器械备案凭证。
为何修订？
随着医疗器械产业的快速发展，新技术、新产品的不断涌现，医疗器械分类体系已难以适应产业发展和监管工作的需要，2002年版《医疗器械分类目录》（以下简称原《分类目录》）的不足日益凸显，主要表现为：
一是原《分类目录》不够细化，整体框架和层级设置不能满足产业现状及监管要求。二是原《分类目录》缺乏产品描述和预期用途等关键信息，影响注册审批的统一性和规范性。三是原《分类目录》难以覆盖新产品、新类别，由于缺少动态调整机制，使得目录内容不能及时更新，产品类别划分的不够合理。
为贯彻落实国务院修订发布的《医疗器械监督管理条例》和《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，CFDA根据医疗器械分类管理改革工作部署，全面归纳分析历年发布的医疗器械分类界定文件、梳理有效医疗器械注册产品信息，并对国外同类医疗器械管理情况进行研究，于2015年7月全面启动修订工作，进行《分类目录》框架、结构和内容的整体优化调整。组建医疗器械分类技术委员会及其专业组，系统论证了《分类目录》内容的科学性、合理性，修订完成新《分类目录》。
新《分类目录》按照医疗器械技术专业和临床使用特点分为22个子目录，子目录由一级产品类别、二级产品类别、产品描述、预期用途、品名举例和管理类别组成。判定产品类别时，应当根据产品的实际情况，结合新《分类目录》中产品描述、预期用途和品名举例进行综合判定。
新目录主要特点
新修订目录的特点主要表现为：一是构架更具科学性，更切合临床实际。借鉴美国以临床使用为导向的分类体系，参考《欧盟公告机构用框架目录》的结构，将现行《分类目录》的43个子目录整合精简为22个子目录，将260个产品类别细化调整为206个一级产品类别和1157个二级产品类别，形成三级目录层级结构。
二是覆盖面更广泛，更具指导性和操作性。增加2000余项产品预期用途和产品描述，将现行《分类目录》1008个产品名称举例扩充到6609个。
三是合理调整产品管理类别，提升了产业现状与监管实际的适应性。为优化监管资源配置提供了依据。根据产品风险程度和监管实际，对上市时间长、产品成熟度高及风险可控的40种医疗器械产品降低管理类别。
新《分类目录》的框架和内容均有较大调整，对医疗器械注册、生产、经营、使用等各环节都将产生影响。为确保各方统一认识、平稳过度、有序实施，CFDA同步印发实施《关于实施新修订的<医疗器械分类目录>有关事项的通告》，给予了近一年的实施过渡时间以指导监管部门及相关企业贯彻执行。
针对注册管理，充分考虑医疗器械产业现状，采用自然过渡的方式实施新《分类目录》；针对上市后监管、生产、经营监管均可采用新旧两套分类编码体系并行。食品药品监管总局将组织开展新《分类目录》全方位系统培训，指导各地监管部门和生产企业做好新《分类目录》实施工作。
原文：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1103/177088.html
来源：CFDA网站


新目录颁布，这些医械类别都变了
由药监总局组织修订的新版《医疗器械分类目录》已经发布，并自2018年8月1日起施行。
新版目录与2002版目录相比，是有很大变化的：将43个子目录精简为22个；增加了产品预期用途和产品描述；产品名称举例则从原有的1008个，扩充到了66609个。
产品类别上的变化是要直接影响医疗器械生产经营企业的，比如生产企业，原本自家产品是三类，降为二类管理之后，企业将无需再跑到北京、到药监总局来进行产品注册，只需在本省药监局注册即可。
从二类降为一类管理的，生产企业则更省事，产品无需注册，只需备案即可。
降类之后，在注册更省事之外，节省的还有注册费用。以三类降为二类为例，原有境内三类产品首次注册要收费15.36万元，而转到地方注册后，目前收费最便宜的宁夏仅有3.13万元，还有十多个省份则还没开始收费呢。
当然，反过来，对升类产品而言，注册要比现在麻烦一些了，由二类升为三类的，风险级别大增，也将面临药监更为严格和密集的监管举措。
总体上而言，此次新版目录调整还是比较大的。为此，药监总局也给了医疗器械监管人员和生产、经营、使用单位一定的消化过渡期。
如何个过渡法？过渡期内企业注册申请怎么办？请详细参阅《总局关于实施《医疗器械分类目录》有关事项的通告（2017年第143号）》，该文在CFDA官网上可以查到。
你家的产品类别归属又是否有变？
以下为赛柏蓝器械梳理出来的降类产品清单：
1、射频消融设备用灌注泵，管理类别由第三类降为第二类。
　　2、发光二极管（LED）手术照明灯，由第二类降为第一类。
　　3、“全自动免疫分析仪”，包括“全自动酶联免疫分析仪”、“全自动化学发光免疫分析仪”、“全自动荧光免疫分析仪”，由第三类降为第二类。
　　4、微生物鉴定药敏分析仪器、微生物药敏培养监测仪器，由第三类降为第二类。
　　5、洗板机，由第二类降为第一类。
　　6、2002版分类目录的“6870-2诊断图象处理软件”中的X射线影像处理系统、核医学成像、医用磁共振成像系统等，统一降为第二类。
　　7、脱敏剂类产品，由第三类降为第二类。
　　8、银汞合金，由第三类降为第二类。
　　9、原2002版分类目录中有明确分类的洁牙工作尖和仅用于打磨、抛光的车针，由第二类降为第一类。
　　10、正畸弹簧，由第二类降为第一类。
　　11、种植体密封材料，由第三类降为第二类。
　　12、牙周塞治剂，由第三类降为第二类。
　　13、洁牙粉，由第三类降为第二类。
　　14、根管扩大液、根管清洗剂，由第三类降为第二类。
　　15、临时冠桥树脂，第三类降为第二类。
　　16、牙托梗，由第二类降为第一类。
　　17、一次性使用活检针，由第三类降为第二类。
　　18、足部隔离用品、隔离护罩，由第二类降为第一类。
　　19、接触胸腔、腹腔、脑室、腰椎、体内创面或体表真皮深层及其以下组织创面的引流导，由第三类降为第二类。
　　20、造口袋（含造口底盘）、造口护理用品、造口底盘、造口栓、防漏膏、造口护肤粉、造口皮肤保护剂等造口护理产品，由第二类降为第一类。
　　21、髂骨穿刺针，由第三类降为第二类。
　　22、用于非慢性创面、接触真皮深层及其以下组织且所含成分不可被人体吸收的医用敷料，由第三类降为第二类。
　　23、碘液保护帽，由第三类降为第二类。
　　24、胃肠X射线检查用品中的胃肠道造影显像剂，由第三类降为第二类。
　　25、胃肠超声显像粉，由第三类降为第二类。
　　26、放射性核素扫描装置，由第三类降为第二类。
　　27、内窥镜气囊控制器，由第三类降为第二类。
　　28、带有LED光源的医用光学放大器具，由第二类降为第一类。
　　29、接触椎间隙的非无菌提供的骨科重复使用手术器械，由第二类降为第一类。
　　30、开口用锥（如手锥），由第二类降为第一类。
　　31、手术操作中可能接触中枢神经系统的非无菌提供的骨科用凿、骨科用锉、骨科用铲、脊柱外科定位/导向/测量器械、脊柱外科开孔扩孔器械、脊柱外科神经根探子、脊柱外科植骨块嵌入器、脊柱外科椎弓根钉尾部切断器、脊柱手术通道器械、脊柱外科椎体复位器、骨科剥离保护器、骨科组织保护器具，由第二类降为第一类。
　　涉及分类调整和规范管理的产品还包括：
　　1、髌骨爪，规范为第三类管理。
　　2、全自动血库系统，规范为第三类管理。
　　3、眼科用激光光纤，管理类别规范为第三类。
　　4、光学定位引导系统，统一规范为第三类医疗器械管理。
　　5、主动呼吸控制系统，调整为第三类医疗器械进行管理。
　　6、导管消毒连接器，按第三类医疗器械管理。
　　7、脑压板，由第一类调整为第二类。
　　8、心血管手术或脑外科手术冲吸器，规范为第二类管理。如脑吸引器由一类升为二类。
　　9、骨髓抽吸和活检系统电钻，规范为第二类管理。
10、与有源设备（如电动骨钻、电动骨锯、气动骨钻）连接使用的钻头、刀头、锯片、扩髓器、刨刀、磨头等配套工具，规范为第一类管理。
11、口腔科器械：
　　金属、陶瓷材料制成的固位桩，管理类别规范为第二类。
　　研磨材料，用于口内按第二类管理，用于口外按第一类管理。
　　义齿试用材料，如试色糊剂产品，管理类别规范为第一类。
　　咬合关系记录/检查材料，按第一类管理。
　　替代体，作为医疗器械管理，管理类别为一类。
　　12、诊断功能软件，若仅具有辅助诊断功能，不直接给出诊断结论，按照第二类医疗器械管理。若通过其算法（例如，CAD，骨密度除外）对病变部位进行自动识别，并提供明确的诊断提示，则其风险级别相对较高，按照第三类医疗器械管理。
　　13、含有酒精、碘酊或碘伏，且仅用于临床上对完整皮肤消毒的涂抹及吸液材料，按第二类医疗器械管理。
　　14、液压传送装置，含液压功能的承载器械按照第二类医疗器械管理，不含液压功能按照第一类医疗器械管理。
　　15、试镜架，不作为医疗器械管理。
　　16、注射器用活塞，不按照医疗器械管理。
17、输液瓶贴，不按照医疗器械管理。
18、输注工作站，不按照医疗器械管理。
　　19、含消毒剂（抗菌剂）阴道填塞产品，不按照医疗器械管理。
　　20、放射治疗患者床板，不单独按医疗器械管理。
　　21、医疗信息管理软件，如果仅仅是医院管理工具，管理内容是患者信息等非医疗诊断和/或治疗内容，不按照医疗器械管理。
　　22、远程医疗会诊系统软件，如果不包含医学图像或者数据，则不按照医疗器械管理。
　　23、与临床检验有关，但产品自身不具有医疗器械功能的产品，不按照医疗器械管理。如：移液器、移液管，普通反应杯、反应管、反应板，普通采样杯、采样管、样本收集器，在临床实验室用于检测前/后样本传输、加/去盖、条形码识别等功能的样本管理系统等。
来源：赛柏蓝器械


医械GMP全面实施进入倒计时 不达标或被停产
《医疗器械生产质量管理规范》（以下简称医械GMP）全面实施进入倒计时，自2018年1月1日起，所有第一、第二、第三类医疗器械生产企业均应当符合医械GMP要求。
这其中，第三类械企在落地医械GMP上早已先行一步，各级药监相关飞检动作也是一波又一波，大量企业被责令停产、整改，甚至还有被立案调查的。
为了确保第一、第二类械企也能按时限达标，8月31日，CFDA向各省级药监局下发了关于第一、第二类械企实施医械GMP有关工作的通知。该通知已于9月1日下午在CFDA官网上挂出。
通知明确要求，各省药监要高度重视，制定具有针对性和可操作性的实施方案，确保医械GMP实施工作落到实处。
通知提出：
第一、第二类械企都应当按照医械GMP及相关附录的要求，对自家质量管理体系进行全面自查、整改，自2018年1月1日起仍不能达到医械GMP要求的，应当停止生产，并向所在地市级药监局报告。
自2018年1月1日起，各省级药监也应按照医械GMP及相关附录的要求，对第一、第二类械企开展监督检查。
通知要求，对第一、第二类械企的“双随机、一公开”抽检比例，应不少于50%。对发生投诉举报、产品质量抽验不合格的企业，则应做到必查全查。
也就是说，大多数第一、第二类械企都将被药监核查GMP实施情况。
在检查中，发现械企有未按照规定建立质量管理体系，以及医械GMP不达标且未按照规定整改、停产、报告情形的，将依照《医疗器械监督管理条例》进行处罚。
相关检查结果，要求予以公开；违法违规企业，予以曝光。
通知也提出，CFDA将适时开展对第一、第二类械企的飞行检查工作。 　　
“不发通知、不打招呼、不听汇报、不用陪同接待、直奔基层、直插现场”的飞行检查，往往还伴有异地交叉模式，在令高风险的第三类医疗器械生产企业“胆寒”之后，即将落到第一、第二类医疗器械生产企业头上了。
时间不等人，距离大限来到也仅剩4个月而已。
CFDA“最严”通令已出，又有第三类械企被严格核查GMP的前车之鉴，第一、第二类械企们的“任性”好日子就要终结了。
你的GMP合规了吗？质量负责人管用吗？生产记录都可追溯吗？是否有在未准许的场地上生产呢？.......
赶紧在剩下的4个月里自查、整改到位吧，风暴即将到来，再不合规，就要被直接停产了！
原文：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0845/177049.html
来源：CFDA网站


总局发布2017年第20期国家医疗器械质量公告
加强医疗器械质量监督管理，保障医疗器械产品使用安全有效，国家食品药品监督管理总局组织对无创自动测量血压计（电子血压计）1个品种145台的产品进行了质量监督抽检。
详细信息请见：http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0091/177178.html
来源：CFDA网站


欧洲大国的医疗器械市场全面貌
德国Germany：德国有着生产高质量医疗器械的历史
德国位于欧洲中部，北部濒临北海和波罗的海，是欧洲邻国最多的国家，面积为35.7万平方公里，人口约7,980万。
在世界上，德国是医疗器械第三大市场，占全世界市场大约6%，排在美国和日本之后。估计2009年德国医疗器械市场值在183亿美元，相当于人均221美元。德国有生产高质量医疗设备的历史，特别在诊断图像、齿科产品和光学技术方面。德国有少量医疗器械大生产商，如西门子、费森尤斯和布朗公司。
医疗费用约占GDP的10.6%，处在一个高水平上，但近些年政府给医院的资金没有什么变化，因此医院只能保持现有的这些设备，没有足够资金投资于新设备的添置，这使得国内生产厂家不得不越来越依赖出口市场。
现在的经济下滑已经在一些方面冲击了德国。在医疗支出上出现紧张，特别反映在对待新的昂贵的设备和治疗上。
2004年1月和2007年7月德国引入了重大的医疗改革。目标之一是减少医疗保险公司的平均付款率。另一个目标是减少总的药费，特别是由法定医疗保险支付的药费（德国的医疗保险制度由法定医疗保险（GKV）与私人医疗保险（PKV）两部分组成）。政府称，两个目标都取得了一定的成功。
法国 France
法国的医疗器械越来越多由跨国公司的国外销售子公司提供，一些跨国公司收购了法国当地的一些较小的公司并在法国当地生产。
法国位于欧洲西部，西北隔拉芒什海峡与英国相望，濒临北海、英吉利海峡、大西洋和地中海四大海域，面积为674,843平方公里，人口6,693万，在欧盟各国中人口数量排名第二，仅次于德国。
在世界上，法国的医疗器械市场位居第五，排在美国、日本、德国和英国之后。法国的医疗费用大部份由国家医疗保险基金提供，国家医疗保险基金连续出现赤字催生了医疗上一系列改革方案的出台。最新的改革方案是2007年5月尼科拉斯·萨科奇总统上任后提出的。
新措施控制了医疗器械上的费用支出，类似于已在实施中的对药物的费用控制。由于这些控制措施，医疗器械市场只会有轻微的增长。2009年的医疗器械市场值估计在86亿美元，2014年增加到119亿美元。医疗器械制造商的前途还是很有希望的，因为一些提案希望允许法国弥补它在某些医疗设备领域的不足，尤其是成像和放疗设备，希望作为百亿欧元医院投资计划的一部分。
法国医疗器械制造业看到了国外公司在进入法国，大多数较大的制造商现在成了跨国集团在法国的子公司。跨国公司对当地公司的收购为国外制造的产品进入法国市场打开了渠道，增加了进口产品在法国市场上的份额。转口贸易也增加了。不是所有的进口产品都留在法国当地，有些产品是经法国的转口贸易，最显著的是起搏器。
意大利 Italy：与德国并列为欧洲两大医疗器械出口国
意大利医疗器械市场销售额高达80多亿欧元，略低于法英等西欧国家，在欧盟居第四位。意大利拥有相对完备的医疗器械产业，其出口额大大高于进口额。年出口额约有40亿欧元，意大利与德国并列为欧洲两大医疗器械出口国。
1943年建立了强制医疗保险制度。1978年，这一保险制度被意大利国民健康保险体系所取代。国民健保体制的创立是为了实现意大利宪法第32条的目标，该条款宣布意大利政府有责任把每个公民的健康作为个人财产和社区利益予以保障。此外，32条还提出意大利政府要保障贫困公民享有免费的医疗服务。意大利国民健康保险体系效仿的是英国国民健康保险制度的模式，全民的医疗保健服务均由意大利政府买单。
2000年实施的改革使意大利国民健康保险体系发生了根本性的转变，在提供医疗保健服务方面赋予了20个地区在政治、行政和财政上的责任。意大利政府保留了有限的监督控制权，并且继续对意大利国民健康保险体系总负责，确保在全国各地开展较为统一的基本医疗服务。全民覆盖指全体公民，无论社会阶层都平等地享有基本医疗保健服务，这些服务对于促进、保持和恢复全民的健康是必要的而且是适宜的。
基本医疗服务是免费提供的，或者是最低收费，包括一般的医疗服务和儿科专科服务、慢性疾病的基本用药、住院治疗、康复和急性期后住院病人的长期护理、检查和实验室诊断、以及其他早期诊断和预防的专项服务。最后，意大利国民健康保险体系在国家、地区和地方接受民主监督。意大利国民健康保险体系是由3个不同层次的公共机构组成的：中央政府，地区和地方的医疗保健机构。
中央政府是意大利国民健康保险体系的主要机构，卫生部负责制定国家的卫生规划，包括总体目标、每年的卫生财政支出，以及根据欧盟的规定制定购买药品和医疗器械的规则。另外，卫生部还负责监督、采取措施改善全民的健康状况，并确保所有国民获得统一水平的服务、治疗和救助。卫生部还负责协商和监督有关医务人员和辅助人员的劳动合同。
英国 UK：世界上最大进口医疗器械国家
英国的医疗器械市场规模大致与法国相当，其医疗器械产品进口额远高于出口，进口主要来自美国、德国、法国、西班牙等欧洲发达国家。英国堪称是世界上最大进口医疗器械国家，2012年进口医疗器械总值高达118亿美元。
英国卫生部统管全国的医疗卫生事务，但具体只管理英格兰的国民医疗服务系统，威尔士、苏格兰和北爱尔兰的国民医疗服务系统由各自政府自己负责实施管理。
英国的国民医疗服务实行政府采购，卫生部每年招标采购医疗服务，公立医疗机构、私立医疗机构、个体开业医生都可以投标。需要说明的是，英国除了医院雇用的医护人员外，多数全科医生、牙医、验光配镜师等都属于自雇职业者，用中国话说就是个体户，他们可以自己单干，也可以雇几个医生和护士，多数就在居民区内，是英国的基层医疗单位。政府对他们规模没有要求，主要是医生根据自己的财力情况决定是单干还是雇一些人将规模扩大。
当然，如果规模大，来登记的人就多，政府给的报酬也就多。其实有的全科医生的门诊就相当于中国的小医院，雇用几十名医护人员，配置很多医疗器械。中标提供服务的医疗单位不会对患者收取费用，而是定期向国民医疗服务委托机构结算。所以，英国卫生部下设10个医疗管理机构，负责招标采购医疗服务，签订合同，管理中标的医疗单位，与合同医疗单位进行医疗费用结算。
这么庞大的医疗开支不收费，那钱是从哪里来的呢?答案是来自政府财政，也就是税收，这和警察和消防部门一样，由政府财政拨款。病有所医，这是最基本的人权保障，也是百姓纳税所要享有的社会福利。在英国医疗总开支中，90%来自政府财政拨款，其他10%则来自社保基金、自费医疗收入、慈善捐助等。
来源：环球医疗器械网


法规文件
总局关于发布《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（需一致性评价品种）》《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（境内共线生产并在欧美日上市品种）》的通告（2017年第148号）
为落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）文件精神，根据《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2017年第100号）等文件要求，国家食品药品监督管理总局组织制定了《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（需一致性评价品种）》《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（境内共线生产并在欧美日上市品种）》及相关单据，现予发布。
详细信息请见：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/177127.html
来源：CFDA网站


总局关于发布《特殊医学用途配方食品注册申请材料项目与要求（试行）（2017修订版）》《特殊医学用途配方食品稳定性研究要求（试行）（2017修订版）》的公告（2017年第108号）
为进一步推进特殊医学用途配方食品注册工作，在征求社会各界意见的基础上，国家食品药品监督管理总局修订了《特殊医学用途配方食品注册申请材料项目与要求（试行）（2017修订版）》《特殊医学用途配方食品稳定性研究要求（试行）（2017修订版）》，现予发布。自发布之日起施行。
详细信息请见：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/177161.html
来源：CFDA网站


总局关于24批次防晒类化妆品不合格的通告（2017年第145号）
经山东省食品药品检验研究院、江苏省食品药品监督检验研究院、新疆维吾尔自治区食品药品检验所等检验，标示为北京日蒙生物科技有限公司、上海娇云日化有限公司、广州宝迪迅贸易有限公司等21家企业生产（代理）的24批次防晒类化妆品不合格。
详细信息请见：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1753/177160.html
来源：CFDA网站


监管科学
GMP物料管理的几个具体问题
物料管理是药品生产质量管理的关键要素之一。新版GMP涉及物料管理的条款几近三分之一。尽管条款的相关规定已经比较具体，操作性也比较强，但在实际工作中，仍然会碰到一些对概念不够明晰、把握不准的问题。提出几个具体问题，供大家讨论。
对“一物一码”的理解
GMP第112条规定，企业仓储区内的原辅料均应当有适当的标识，标明物料名称和企业内的物料代码。GMP第182条规定，企业的物料应当有编号（或代码），并制定编制编号（或代码）的操作规程，确保编号（或代码）的唯一性。
依据上述规定，药品生产过程中使用的所有物料必须由企业赋予代码，并要确保代码的唯一性。为了保证做到代码的“唯一性”，一种物料只能赋一个代码，不允许出现一物多码现象。
何谓“一物”？品种名称、规格、质量标准均一致却产自不同厂家的原辅料，是否可以视为“一物”？编制物料编码系统的目的就是为了有效防止混淆、差错，并便于追溯，而如果将来自多个厂家的同一物料使用同一编码，将不利于产品质量追溯。
有鉴于此，对于来自不同厂家、名称与规格等相同的物料，仍然建议使用不同的物料代码。也可以在通过基本码后缀区分码。比如某企业生产的克霉唑制剂，其原料药采购自A、B、C3个厂家。企业给克霉唑原料药赋基本码Y001，又根据生产厂家的不同，赋码Y001-1、Y001-2、Y001-3，分别指代3个企业的产品。
此外，同一企业的产品，包装规格不一，同样需要后缀识别码予以区分。对一物一码中“一物”的理解，显然不能仅仅理解为同一品名的物料。名称虽同，生产厂家不同，便不能视为“一物”。
复验期之误
目前，在不少药品生产企业，仍然存在对复验期的理解偏差，以至出现标签标识上种种标示之误。一是不分品规，均标注复验期。其实，对已经标注“有效期”的原辅料，除了个别特殊品种，可以不再标注复验期。二是实施统一的复验期。将各种物料的复验期均定为两年或3年。物料复验期的制定，同样需要不断积累稳定性考察数据。应根据不同物料的特点，制定不同的复验期。三是频繁复验。有的企业对超过两年或3年的物料，每隔3～6个月复验一次。这样做，显然也是缺乏科学依据的。正确的做法，应该是稳定性考察积累数据，加上通过相关科学文献支撑，合理确定复验间隔。
另外，有的企业对复验期的确定“计算错误”。比如，有的企业规定，物料复验期定为两年，却是从进货入库开始计算。有的物料在购进入库之前，已经在流通环节“转悠”一年多。复验时间必须从产品出厂之日计算，否则复验期的确定就失去了意义。
部分企业机械地严格执行“复验期”。有的企业规定，物料复验仅限一次，复验合格后，继续使用一年后，不得继续使用。其实，有些物料（包括一些化工原料、包材）的质量比较稳定，存储时间的长短对产品质量的影响很小，完全可以延长使用周期。
能否混合投料？
那么，来自不同厂家的同品种原辅料，是否可以混合投料呢？
根据现行药品监管有关规定， 制剂生产过程中可以使用来自不同厂家的原辅料，但必须按要求做好相关的验证与补充申请或备案工作。GMP对原辅料的变更控制和产品质量回顾均有具体规定，相关规定不排除企业根据需要，新增制剂产品的原辅料供应商。
同一制剂品种使用的同一原料药，可以采购自不同的供应商。那么，是否意味着同一批号制剂投料过程中，可以使用不同厂家生产的同品种原辅料？对这个问题，GMP条款中没有具体规定。
GMP的基本原则是最大限度地降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。不同厂家生产的同品种原辅料，均经购进验收检测合格，从理论上讲不存在混淆、差错等问题，但也存在一个最大的风险，就是不利于产品质量问题的追溯。
制剂生产过程中，各种工艺参数的控制，各类操作规程的执行，各种风险因素的作用，都可能对最终产品质量带来影响。如果存在混合投料问题，一旦发生质量问题，调查认定就会比较困难。同时，从产品质量回顾的角度，混用不同厂家的原辅料，也是不可取的。即使同一厂家的原辅料，如果其批次不同，也应尽可能避免混合投料。
总公司与分公司的关系
随着药品生产企业兼并、重组的不断增加，大型制药集团下辖的分公司也越来越多。不少原来的独立法人，被大公司收购兼并，不再单立门户。
公司重组以后，在物料管理方面也随之出现了一些新问题。比如，有的企业的物料均由集团总部负责采购，分公司只是从总部调拨；有的企业则统分结合，部分物料由总部采购，部分由分公司自行进货。在仓储管理方面，也出现了不少帐物难以“同步”的现象。如果严格依据GMP要求，这些问题都属于“缺陷”，但企业也有自身的辩解理由。
如何妥善解决此类问题？提出以下思考：第一，无论是总部还是分公司，都应该建立严密的管理规程与操作规程。物料管理是GMP管理的核心之一，所有环节必须无缝对接，绝不能出现两头都管、两头都管不实的状况。第二，要明确责任主体。尽管有的分公司不是独立法人，但独立接受GMP认证检查，就必须符合GMP条款要求。从这个角度讲，分公司就是责任主体。第三，分公司必须保证能够随时接受各类数据可靠性检查。在检查过程中，分公司不能以数据（包括各类文件）由总部控制为由而无法提供。第四，分公司应该具有相对独立并且符合GMP要求的质量管理体系。
来源：江苏省南通市食品药品监管局


五环节强化药品风险管理
药品监管领域无疑应当引入风险管理，形成完整的风险管理理念和监管模式。该模式可以概括为寻找监管漏洞、弥补监管漏洞的动态持续改进过程。那么，现阶段我国药品监管应如何改进，以体现风险管理理念？
沟通能力
监管机构应成为风险沟通的主体，设计合适的沟通模板；关注各利益相关方诉求，建立沟通渠道
药品风险沟通应贯穿药品全生命周期之中，监管机构应成为药品风险沟通的主体，并指导企业开展药品风险沟通，要了解公众的担心和临床用药风险，主导全社会的药品安全理念。药品存在风险，监管机构发现问题、不断发布风险信息，给予医疗对策建议，查出违法行为，就是对公众负责。
风险沟通有很强的专业性，需要进行听众对象的理解性研究，设计合适的沟通模板，进行有效沟通。警告信、不良反应通报、用药安全通报、说明书警示性内容、新闻稿、新闻发布会等都是可利用的沟通形式。
根据当前药品不良反应监测情况，应重点对抗生素、中药注射剂、按化药管理的中药提取注射剂进行风险沟通，因为这类产品用量大、风险大，特别是联合使用风险更大。应系统整理这些类药品的监测数据，发布风险来源分析结果，提示临床使用注意，对于儿童用药、孕产妇用药、老年人用药、肝肾功能不全者、过敏体质者给予特别安全提示。
此外，应关注各利益相关方的诉求，建立沟通渠道。
建立固定的专家委员会工作模式是必要的。在药品审评环节按治疗类别建立专家委员会，还可建立药品风险沟通专家委员会、危机管理专家委员会，参与药品监管机构决策制定，特别是在涉及重大利益关系的决策中引入专家委员会会议决议，可分担监管机构的决策风险。
建立事前沟通程序，对于重大疾病治疗药品、罕见病、儿科药物注册申报等创新性、具有临床治疗优势的产品注册建立申报前沟通程序、滚动式审评、加速审评。对于来源于国内外的新的药品安全风险信息，监管机构应及时发布风险信息，并指导企业采取必要的风险控制措施。
注册、许可、检查、检验等应建立异议处置程序，明确异议申请受理、证据效力、专家会议、最终裁定等异议解决程序。注册、许可等决策过程，检查、检验等应逐渐公开透明。
审评机制
建立风险效益平衡的审评机制，以风险为基础的注册、检查、检验、上市后风险控制措施
风险效益平衡的审评机制建立意义在于，药品上市全生命周期的风险管理理念应用，上市前审评注重临床试验风险效益平衡证据审批，上市后持续监测大规模使用的风险效益，发现风险效益不平衡的药品，列为高风险药品，及时采取风险控制措施，如修改说明书、企业实施风险控制计划、医药专业人员培训、患者教育、处方限制、撤市、再评价、恢复上市等动态注册审评措施。
风险效益平衡理念可以倒逼企业对一些风险效益失衡的药品停止生产或主动撤市。因此，应强化企业药品上市后持续的风险管理，监督企业对风险效益失衡产品实施风险控制计划。
申请人是药品注册责任人，同时也是药品上市后安全监测的责任人，美国实行的药品上市申请人负责制，欧盟实施的是上市许可持有人负责制，名称不同但理念相同。申请人或上市许可持有人有责任平衡药品风险效益，发现不平衡应进行风险控制，使之重回平衡状态，无法平衡的就撤市。目前，我国还是主要靠监管机构进行风险控制，企业没有真正成为第一责任人。
检查程序
建立以风险为基础的检查程序，检验应与检查结合，检验结果不再单独发布
众所周知，检验结果合格不代表药品质量没有问题，检验合格是按标准检验，而人为掺假往往不能通过标准检验方法发现问题。因此，检验应与检查结合，企业是药品质量的第一责任人，企业如果符合GMP中有关检验操作程序、SOP，检验标准没有问题，企业检验结果应该是可信的，企业应该为自己提供的检验结果负责。如果在检查中发现企业存在违反GMP中有关检验规定的情况，应附带进行抽验。美国FDA不单独公布检验结果，通常与检查警告信等同时发布。另一方面，检验结果如果作为违法行为定性的证据，通常也与GMP检查、调查等结果证据共同结合起来才能最终作为违法行为定性的依据。
建立以风险为基础的检查程序，就是检查企业是否建立质量体系，是否能够理解本企业生产产品的风险在哪里，是否能够发现生产过程中的问题，是否采取预防/纠正措施，是否对预防/纠正措施进行回顾性评估，是否能保证质量体系的有效运行。质量体系缺陷是GMP最为关键的严重缺陷，FDA给予质量体系未建立起来的企业的处罚是停止生产经营、产品永久禁止进入美国市场。
供应链监管
强化企业供应链监管，公布快筛方法，指导企业对可能掺假的原辅料进行检验，要求企业承诺检验
药品供应链安全不是监管出来的，是生产过程控制出来的。企业只有选择合格的质量体系完备的原辅料供应商，并进行严格的质量控制，才能保证原辅料来源的质量。靠监管机构的检验是无法保证供应链不出问题的。
在人为掺假食品药品事件中，FDA的职责是与科研单位一起寻找快筛杂质检验方法，并对外公布，企业进行承诺检验，对于没有承诺的小企业，FDA进行抽检。快筛不是确认掺假的东西是什么，只是确认里面的东西不是应该是的物质。同时，原辅料企业、制剂企业的登记制度，掌握原辅料、制剂生产企业的信息，便于采取监管行动。FDA在供应链管理中的职责还包括发现供应链中的风险点，特别是原辅料及前端的风险点，进行必要的风险提示，给予企业应对建议。
说明书、标准修改
建立企业修改说明书，增加警示、修改标准的快速通道
长期以来，我国药品说明书、药品标准经监管机构批准后，很少有企业主动修改，即使修改一般也是在早已发现问题后由药监部门责令修改或由药监部门修改。一般说明书缺乏警示、标准存在漏洞而引发药品安全问题，企业往往以药监局批了不能改为由，推卸责任。
美国FDA已经在联邦食品药品法中建立了说明书警示性内容企业修订快速通道，企业应根据风险效益评价主动增加警示性内容，由于未及时增加警示导致的后果由企业自行负担。在美国，标准修订多数是企业主导的，USP为非官方标准，企业、监管机构、科研单位、行业协会都可以根据需要提出标准修订建议，按照程序进行标准修订，公开征求意见，发布最终标准。美国的经验避免了企业推脱责任的情况发生，值得借鉴。
来源：沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心


行业动态
CDER是如何评估药物中使用纳米材料所带来潜在风险的
纳米技术目前作为开发创新产品的手段而正在制药行业应用，包括新剂型，复杂传递系统和靶向治疗。纳米技术在医药行业中的应用可以使药物性能提高，稳定性提高，疗效和患者的依从性增强。FDA支持对开发产品的改进，包括性能，安全性和质量，同时确保将可能风险降至最低。
2011年6月，FDA发布了指南草案《Draft guidance: considering whether an FDA-regulated product involves the application of nanotechnology》，阐明了考虑产品是否含有纳米材料的原则。指南草案中列出的考虑因素虽然不是正式的规定，但与产品可能显示出的最终会引起安全性、有效性、质量或公共卫生影响问题的特性有关，反过来又要求FDA重新审视其审评做法。
为了更好地了解使用纳米材料的后果或风险，FDA采取了几种方法来更好地了解如何在受药物中使用纳米材料。第一步，创建了包含纳米材料的已提交和批准药物的内数据库，以便更好地了解药物评估和研究中心（CDER）正在审查产品的概况。下一步是评估未来纳米材料对药物产品开发和使用中可能产生的影响。为此，CDER发起了本文中描述的风险评估工作。
2010年，CDER发布了政策和程序指南（MAPP）5015.9，称为“CMC审查中纳米技术相关信息的报告格式”。在该MAPP中，向CDER的CMC审查人员提供了有关如何从提交的含有纳米材料的产品中持续捕获相关信息，这也是构建数据库的目的。为此，CDER中的CMC审查员被引导到MAPP，收集所有尺寸小于1000 nm产品的信息（不包括溶解的分子实体和生物制剂）。虽然没有FDA对纳米技术的官方定义，但MAPP的目的是CDER使用1000nm尺寸的产品来广泛地建立一些帮助审查员识别应收集纳米技术相关数据的方法。为了了解含有纳米材料药物的质量和安全特性，在数据库中对收集的信息（如粒度，粒度分布等）进行整理和分析。数据库分析的目标是最终确定可能的趋势以及可能有助于纳米材料应用审查方法的概括。药物科学与临床药理学研究室顾问委员会在2012年8月9日的会议上介绍了CDER在治疗药物CMC审查中收集信息的初步分析。
为了从开发和制造的角度确保CDER可以更好地了解在药物中使用纳米材料可能产生的影响，2011年成立了纳米技术风险评估工作组。该小组由一个多学科团队组成，负责评估与纳米技术在药物开发和制造中应用相关的可能风险。
风险评估工作组正在确定CDER目前评估过程中可以进一步优化的与评估产品安全性和质量有关的领域，以专门解决与纳米技术产品特性相关的考虑因素。
详细信息请见：https://news.yaozh.com/archive/20663.html
来源：药智网


新药研发的生产力危机与理性改革
我国新药研发正处于起步阶段，由于大多本土药企依然处于“仿”和“跟”的阶段，加上研发管线中的财产并不丰富，全盘照搬跨国药企的策略一定不是最佳的方式。在相当长的一段时间内，流水线研发、里程碑目标、并行任务可能依然是本土企业提高效率的最佳方式。
详细信息请见：http://www.sohu.com/a/169550968_657312
来源：HPC药闻药事



生物仿制药市场和管理规范
生物仿制药和Biobetter的发展在诸如美国、欧盟等主要市场国家是非常健康的，这包括将近800种生物仿制药，其中3/4被认为是面向这些主要市场的，还包括500种在研的比原研药更具有优势的药物。约1200种正在发展中的后续生物医药产品将会和已经市场化的100种生物医药产品之间展开竞争。
这不仅仅对于西方国家来说是一个机遇，生物仿制药的发展已经在全球范围内扩展开来，但是定义到底哪些国家是全方位的参与进来还需要一些标准，这个标准主要是看这个国家在这方面的努力以及进步情况。相关标准如下：
★研究和临床前研究，这包括昂贵的对目标创新产品的分析。
★临床前研究和发展。
★临床试验，伴随着初期的生产扩大和过程优化。
★申请批准备案情况（以及待定的申请）。
★已批准的产品以及在关键市场实现市场化的产品的数目（而不是被暂停例如为了解决专利问题）。
★产品生产能力（生产设施的数目以及能够生产多少产品）和产出（试剂生产多少产品）。
★产品进出口情况（正在使用的生物仿制药是自己生产的还是从国外进口的）。
★产品收益（整个国家总的生物仿制药的销售额）以及总的利润（国内市场还是国外市场，哪一部分在获益）。
★相对于参考产品，对生物仿制药的优惠程度（一种对这个国家的病人或第三方支付者的福利的衡量标准）。
★政府的参与程度，包括产业协调以及对公司的资金扶持。
更进一步，不同的国家例如美国及欧盟这些发达国家市场，相较于一些新兴市场来说，对“生物仿制药”的定义是不一样，辨别这一点是非常重要的。一些在美国和欧盟这些管理相当规范的国家即将被批准的产品，都是严格按照GMP标准进行生产的，并且是经过充分的生物相似性分析和比较临床试验。在印度，其他的产品有可能会被称为生物仿制药，或者是其他相似的名称例如相似的生物制品，而在一些前规范或者是不规范的轨迹市场则被统称为生物仿制药，这些产品的生产通常达不到发达国家的GMP标准，并且也缺乏生物相似性分析和比较临床试验的文件资料。
BioPlan Associates已经建立了一种独有的信息资源平台用于不同国家的生物仿制药之间的比较：生物仿制药/Biobetter管道目录数据库用于追踪处于研发阶段的或者市场化的生物仿制药；世界排名前1000的生物制药生产设施指数；中国和印度的生物制药设施指南。
总的来说，欧盟显然是整个生物仿制药发展中的领头羊，而这其中，德国又居首位。在欧盟，许多研发、临床试验、申请、批准、市场销售、生产、产品收益和利润都是关于真正的生物仿制药的。欧盟是第一个建立严格的指南、大规模批准生物仿制药，并且有20多种生物仿制药在售的国家。而其他主要市场国家在生物仿制药批准方面则明显落后（例如在美国只有4个被批准）。同时许多缺乏管制或者是没有管制的发展中国家消耗了大量的生物制品，这些生物仿制药来自全球各地，主要是中国和印度这两个国家。
生物仿制药相关活动（包括研发、生产和市场化等）正在北美地区迅猛发展，并且在接下来的时间仍然保持这一势头，尽管在这一方面美国要落后欧洲近十年的时间。随着许多开发者越来越注重生物仿制药市场，包括支持本地市场发展超过其他地区，在未来我们将会看到美国在这方面的一个爆发式增长，美国将会成为一个最有利可图的最具竞争性的生物仿制药市场。在美国，许多制药公司正争先恐后的抢占生物仿制药市场的先机，其他的公司则在坐等这些巨头先和FDA解决一些问题：获得许可，最先进入市场，设定价格和优惠。特别是许多公司还依赖这些大公司去解决关于生物仿制药的专利纠纷问题。
就生物仿制药的研究项目和正处于发展管道的产品而言，美国，虽然仍然是最大的不发达市场，正在赶超并且取代欧洲。欧盟对生物仿制药的消耗量以及市场增长速度较人们预期的要慢，与此同时美国市场似乎显得更加有利可图。例如，管道数据库最近进行了一个报道，发现美国和欧洲的公司编入索引的正在发展的生物仿制药的数量是相当的。
和欧洲国家相比，美国仍然是一个缺乏管制的国家，表现为政府缺乏对生物仿制药的价格以及分配的管理，而这些对欧洲国家确是正常的（在世界上许多其他国家也是如此）。就到目前为止生物仿制药的批准以及市场化产品而言，欧盟无疑也是领先的。表一列举了被国家列入管道数据库的生物仿制药的数量，这些国家往往也是原研药的生产基地。就生产生物仿制药或者生物来源药的技术而言，美国和欧盟也是领先的，二者在生物制药的生产和创新方面的主导地位是相当的。应用现有最佳的、最高效的生成物处理技术和设备是生物仿制药开发商普遍采取的方法，他们需要这种低成本并且灵活的生产技术来提高自己的竞争力。
在积极追求生物仿制药的发展和生产的浪潮中，许多国和地区家正逐步追赶上来，这其中值得一提的是韩国，尤其是三星生物和赛尔群。注意到他们崭新的、最先进的、超大规模的设施（例如三星生物具有超过3000000升的生物反应容量），BioPlan的研究表明这些公司可以取得生物仿制药单抗生产的最低估算成本（小于100美元每克），而许多其他的公司最多只能低于300或500美元每克，这已经是比较不错的水平了。依靠强大的生产实力，这两家公司正在为全球市场开发他们自己的生物仿制药组合，除此之外，他们也与其他公司建立伙伴关系合作生产。现在，他们也为其他公司开发或者是商业生产生物仿制药。
生物仿制药的批准并不总是紧跟着进行产品发售，尤其是在美国，只有四分之一已经被批准的生物仿制药会进入到市场，其他产品的发售往往由于专利纠纷而暂停。就预期的专利纠纷以及相关的发展进程被阻断问题（例如Enbrel），美国也是居首位的，因为他提供较其他国家更多的专利保护。例如，美国对专利的处理是强制性的，这与许多其他的国家不同，现在下结论说专利挑战会将生物仿制药成功拒于美国或者其他主要市场之外到什么程度还为时过早。
从投入能力以及产品产出总量的角度而言，欧盟引领整个生物仿制药生产行业，许多在美国或者其他非欧盟市场上的产品都来自那里。不过，随着越来越多的生物仿制药和参与者进入美国市场，在未来的五年，美国有望后来居上。
除美国和欧盟外，就目前的和即将来临的生物来源药而言，印度是居于主导地位的。在未来的5-10年内中国有望赶超印度。最近的BioPlan的研究表明，在生产能力方面（总的生物反应容量），中国已经基本上赶上印度，但是随着许多生物来源药（和一些原始的生物仿制药）开发者进入中国，中国的发展将会更加迅速。而其他的发展中国家更多的是参与到生物来源药的发展中，而非生物仿制药，后者的开发和生产更加困难。中国和印度都有着巨大的国内市场，这个市场通过本国生产的生物来源药就可以达到饱和，但是这些生物来源药的生产往往达不到美国或者欧盟的GMP标准，并没有经过严格的分析研究和临床研究。如果只用来满足本国市场的话，生物仿制药的生产在中国。印度以及其他的亚洲国家和发展中国家将会迅猛发展。
近乎所有的（超过90%）来自发展中国家的正在发展的生物仿制药/生物来源药都是生物来源的而非原始的生物仿制药。印度和中国是目前生物仿制药行业的领导者，前者在“相似的生物制品”方面的发展，无论是在参与者数量上还是能力扩张上都有所放缓，而后者在这两方面要更高。中国的生物制药公司更倾向于将生物仿制药（创新性生物制药）带到西方市场。与印度相比，中国拥有更加优良的基础设施。相较于印度政府，中国政府的参与度更高，包括集中计划甚至是政府投资。中国在处理他自己的基于商业文化的质量问题，并且是一个更加开放的市场（印度在价格方面的控制更多）。所以，从解决本国内的需求开始，中国正逐步在生物仿制药上超越印度（甚至在生物仿制药上）。
到目前为止，中国已经确立了自己作为生物仿制药生产大国的地位，不仅满足国内市场的需求还可以出口国际市场并且不需要西方制药公司的太多参与，而且，需要特别之处的是，没有任何真正的合同制造业。直到最近，中国才实施了一个试点项目允许第三方生产生物药。目前中国自己的合同生产组织（CMO例如无锡）已经大多数的生物处理能力，不管是研发还是出口。一旦中国政府允许国内企业利用CMO进行临床和商业生产，我们将会见到中国的CMO模块和它的活动（主要是针对生物仿制药）将会迅速扩张。这可能包括许多目前的主要市场CMO（例如Boehringer Ingelheim）的伙伴关系或者是他们自身在中国建立能够进行商业化生产的设施。
与此相反，成功的印度生物制药公司（主要是那些经营通用药物装填的公司）更喜欢投资建筑业以及获得在美国或者其他主要市场的设施，可能最终，中国才是生物仿制药的世界领导者，是真正仿制药的重要竞争者。许多其他国家正在协调各方力量建立一个本国的生物仿制药市场，通常是从生物仿制药开始。但是，总的来说目前的以及可能未来的领导者包括：欧盟、美国、韩国、中国和印度。
来源：生物制品圈


一文读懂WHO预认证：国内药企新机遇
世界卫生组织（World Health Organization，WHO）是联合国下属的一个机构，其宗旨是使全世界人民获得尽可能高水平的健康。WHO的主要职能包括：促进流行病和地方病的防治；提供和改进公共卫生、疾病医疗和有关事项的教学与训练；推动确定生物制品的国际标准。
在流行病爆发、自然灾害国际救援、落后国家人道主义援助等情况下都会有WHO工作人员的身影，他们最重要的职责之一是协调各方资源进行医疗救助，挽救生命。在这过程中，药品是必不可少的重要物资。但何种质量的药品是符合WHO工作要求的呢？由于经济实力、卫生条件和监管能力的差别，发达国家批准的药品不一定适合落后国家，加上药品监管属于一种国家的主权范围，WHO意识到必须建立一套自己的药品监管系统便于自身在国际行动中发挥更大作用。
为了应对艾滋病在全球范围内的爆发，WHO在2001年建立了药品预认证制度Prequalification Team: medicines (PQTm)，现已更名为Prequalification of Medicines Programme），拉开了WHO独立审评审批药品的序幕，随后又陆续增加了流感、肝炎、疟疾、结核病、生殖健康、儿童营养、腹泻和其他易忽略的热带疾病等领域的基本用药，只有上述领域的药品基于疾病流行、疗效安全性证据以及性价比评估才会进入预认证邀请名录中，并不是所有药品都可以申请WHO预认证。认证范围包括制剂、原料药和独立质检实验室。这样一来可以基本满足WHO日常国际行动中的普遍需求。
虽然WHO建立了独立的药品审评审批体系，但还是认可发达国家药监部门批准的药品，WHO将这些部门称为Stringent Regulatory Authority（SRA）。经SRA批准的药品，经过简略审评就可以进入WHO药品预认证名录。
原文：http://www.pharmcube.com/news/article/2684
来源：医药魔方数据


国外动态
FDA“创新行动计划”促进药品研发与审评
FDA新任局长Scott Gottlieb 博士于2017年7月7日在FDA的官方博客-FDA Voice上发表了题为“ How FDA Plans to Help Consumers Capitalize on Advances in Science”的文章，旨在推行“创新行动计划”，使公众尽快获益于安全有效的新药和新的医疗技术。其中，重点提出了用建模和模拟的方法推动药物和器械的审评审批。本文全文登录了该篇文章并随文附录中文译文，以飨各位业内同仁，以期共同探讨如何采用先进科学技术手段在保证药品质量的前提下，提高我国药品审评的效率。
FDA 计划如何帮助消费者利用科学进步
科学发展到现今阶段，新的医疗技术有望为越来越多的医学难题提供更好的治疗方案。在过去的几十年中，科学进步使我们对人类疾病基于基因和蛋白水平的理解有了根本性进步，这些科学进步也在逐渐被转化为新药。而在更多情况之下，这些治疗是针对引起不同疾病的潜在机制。这些发展有望控制甚至治愈更多的疾病。
以此为契机，FDA 将很快公布一项全面的“创新行动计划”，该项计划旨在确保FDA的管理流程现代高效，使患者能及时获益于安全有效的新技术。我们需要确保监管原则的高效率和与时俱进。
我们并不希望在监管方面给新的医疗创新设置门槛，这不仅增加了新技术面世的时间、成本和不确定性，也于理解产品的安全和功能无益。
新医药创新的最终定价需要衡量技术开发所需的资本成本。不仅在研究和开发的直接成本方面如此，成本还需计算努力的时间和不确定性。
因为FDA促进公共卫生发展的使命，该计划势在必行。这还包括在FDA批准创新后，我们有义务在现有职责范围内确保正在采取的措施也有助于获取创新。医疗市场的科技准入对公共卫生的发展至关重要。新技术的价格也影响到人们获取这些新药的能力。因此，我们需要注意监管流程成本，需要意识到这些成本也会影响创新的可及性以及其最终定价的方式。
由此，作为FDA公共卫生使命的一部分，我们需要确保一切行动采取基于风险的方法。《21 世纪治愈法案》（以下简称“法案”）给予 FDA 许多新的权力和资源来完成这项使命。法案为 FDA 提供了旨在使监管方案现代化的工具。这一切努力皆为确保我们正全力以赴加快安全有效的新产品的面世。
计算机临床试验使用计算机模型和模拟来开发和评估器械和药品。建模和模拟在组织各种数据集和探索备选研究设计方面发挥关键作用。
安全和有效的新药借助此可通过临床试验的不同阶段取得更高效的发展。
FDA 通过与提供额外专业知识和基础设施的外部各方的多次合作，在建模和模拟方面做出努力，以推动这些最先进技术的发展。
今天，我们公布了为执行法案不同方面而正采取的措施的详细工作计划。在此，我想突出其中的一项措施，一项FDA正在投资并将作为更广泛的“创新行动计划”的一部分继续扩大投资的措施，即在临床试验中使用计算机工具来改进药物研发和改革监管流程。
FDA 药品审评与研究中心（CDER）目前正在使用建模和模拟来预测临床结果，指导临床试验设计，支持有效性证据，优化给药方案，预测药物安全性，以及评估潜在的不良事件发生机制。
我们将会就如何进一步发掘计算机工具的各个方面的功能和如何将这些功能纳入药物研发的不同方面及时更新指南。
CDER 通过建模和模拟策略解决诸多药物研发、监管和治疗性问题。
CDER 的应用学部（OTS）在审评“研究性新药申请（INDs）”和“新药申请（NDAs）”时即采用了相同的策略。
仅就策略之益处举一例，随着我们进入个体化给药时代，结合药物代谢酶中个体生理学和遗传学方面的建模和模拟正被用于甄别需要剂量调整的患者亚组。
整合这些方法以评估在患者中药物相互作用、肾功能障碍和肝功能不全的综合影响，并酌情在药品标签中描述相应的临床管理策略。
建模和模拟还可以协助创建自然历史数据库以支持基于模型的药物研发，如通过使FDA 能够在临床试验中对安慰剂组的某些方面建模，而提高临床试验的有效率。
目前，FDA 正在与科学家合作开发在帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病和肌营养不良症中的自然历史模型。
建模和模拟的一个重要目的是更好地评估在由于体量小而难以研究的罕见疾病群体中的新治疗的行为。
为推进这些机遇，我们需要继续在高性能计算上投入。计算能力正成为我们的审评人员操作大型数据集的能力的关键要求，后者正是现在药物申请的常见特征。
FDA 正努力提高高性能计算中的能力，并通过 FDA 科学计算委员会的工作努力探索建模方法、增强监管力度。
FDA 器械中心也是这项工作的重要组成部分。医疗器械与放射健康中心（CDRH）也正在建立用于产品设计和评估的计算机监管模型，包括开发模型数字图书馆和一组用于器械测试的“虚拟患者”。一致性是一个重要目标。我们需要确保在不同的医药产品中和 FDA 不同部门间采取的策略是一致的。
FDA 正在努力最大限度地发挥国会给予我们的授权和资源，以推进针对患者的医药创新。为确保整个机构协调和沟通的顺利进行，我们成立了一个机构内的法案指导委员会。
自从 2016 年 12 月 13 日近 1000 页的医药法案颁布后，该委员会详细分析法案条款，列出了所有与 FDA 相关的要求清单，并正在协助推动工作团队帮助FDA 利用法案提供的机会。今天，我们发布了法案可交付成果的初始清单，以期能为公众跟踪我们的进展提供工具。
从清单中可看出，我们已着手执行了几项重要的法案规定。法案 1002 条在 9 年内授权 5 亿美元经费，帮助 FDA 支付某些法律部分的实施费用。
依照要求，我们制定了一份工作计划草案，说明FDA 将如何根据每年的拨款使用这笔经费。我们在 5 月份的公开会议上已向 FDA 科学委员会提交了工作计划草案供其审议。今天，我们将发布于 6 月 9 日呈交国会的最终工作计划，其中包括来自 FDA 科学委员会的建议。
FDA依据法案正在推行的一些其它值得注意的举措有
1）生物制品审评与研究中心（CBER）正在实施再生医学高级疗法，或 RMAT 认定。
这一新流程提供了获取 FDA 现有加速计划的另一路径，可用于某些细胞治疗产品、治疗性组织工程产品和包含再生医学技术制品的联合产品。这些工作的目标是帮助促进这些新产品的开发和批准。
截至目前，我们已经收到了二十几份 RMAT 认定请求，其中四个已经通过了认证审批。为继续推进这些机会，FDA将于今年 9 月公布一项指导再生医学产品开发和FDA 正确监管的政策框架。
这项新的政策将包括一系列涵盖再生医学产品法规诸多方面的指南文件。作为FDA“创新行动计划”的一部分，它将阐释FDA对于再生医学产品进行适当和高效监管监督以证明这些产品的安全性和有效性的政策。
它还将建立一个可访问的协作框架，使医疗服务提供者更容易地证明在当地医疗机构中推进的再生产品的这些原则。我们希望助力这些有望治疗甚至治愈疾病的科学进步。
为实现这些目标，我们需要确保执行现代化的监管体系，可以让创新者达到法规要求，证明新产品的安全性和有效性。
2）新成立的卓越肿瘤中心（Oncology Center of Excellence）是 FDA 首个专注于特定疾病领域而不是产品类型的跨中心机构。
该机构旨在通过协调 FDA 药品、器械和生物制品中心的临床审评达成的协同效应，使肿瘤和血液学医药产品的研发更具效率。
这个新机构将允许我们的审评专家共同合作，采取药品生命周期管理策略开发药物，并针对新的癌症治疗方案进行上市后监管。
3）依据法案的规定，CDRH 豁免了 70多 种 I 类器械类型的 510(k) 申报要求。
CDRH 还提议豁免另外 1000 多种 II 类器械类型 510(k) 申报，基于初步判定上市前审评并不完全能保证提供合理的安全性和有效性证明。这一举措将减少器械企业的监管负担，消除企业成本和支出。
4）为进一步使我们的监管要求与法案规定一致，CDRH 还修订了现行法规，允许更多的器械符合对小型患者群体的人道主义器械豁免资格。
我们将允许研究人员通过中央机构伦理审查委员会而不是强制使用地方伦理审查委员会寻求对器械临床试验的批准。
依据法案规定，CDRH 还发布了 FDA 将在 510(k)[2]申请表中要求经验证的使用说明和有关清洁、消毒和灭菌的验证数据的可重复使用器械清单。这些新要求于 2017 年 8 月 8 日生效。
5）最后，上个月，CDER 与 CBER 合作公布了一份以患者为中心的药物研发指南的制定和发布计划。研讨会和新指南将公布FDA采取更系统的方法从患者角度来指导监管决策的计划。
我们正处于科学和医学技术变革时代的起始阶段。通过新法案的实施，以及我们构建新的“创新行动计划”来执行法案的努力，希望能帮助消费者从发展中获益。FDA在追求法案所提供的机遇方面取得的进展说明了FDA对法律条文和法律精神的热忱和承诺。
来源：CDE网站


FDA的CAR-T监管思路
    2017年9月5日美国波士顿，FDA生物制品评价与研究中心（ CBER）专家在CAR-TCR峰会上就CAR-T产品商业化过程中的临床监管、CMC标准等问题回答了观众的现场提问。讨论的话题主要集中在5个方面：
    1.细胞因子风暴以及由于安全问题导致的临床暂停
    对于CAR-T治疗诱发的细胞因子风暴以及临床暂停时，FDA表现出了更多的谨慎和理性，已经不像10年前那样一出现致命性不良反应就立刻中止IND，这也是10年的CAR-T治疗临床研发历史和经验积累的结果。一旦有致命性不良反应发生，FDA专家建议企业在暂停临床实验的继续入组同时，应立即开展全面彻底的调查，找到问题的原因（例如：疾病负担、并发症、安全管理不到位等因素），并提出有效的改进方案（调整临床实验入组标准/排除高危人群，调整不良反应监测和管理计划，对不按临床实验方案进行安全监测和管理的临床中心暂停实验入组、进行二次培训等）。
    在谈到细胞因子风暴不良反应的评级标准时，FDA专家表示CTCAE标准并不适用。目前学术界已公布的多种评价标准都有一定的合理性，FDA鼓励医疗机构，特别是CAR-T领域的临床专家能够展开讨论，以形成统一的细胞因子风暴评级标准。
2.CMC的变更、全流程可比性管理
FDA专家承认整个研发过程中无法避免CMC调整，但同时也强调了在开始临床III期之前工艺流程必须达到稳定。有观众提问：CAR结构中的单链抗体scFv或共刺激信号域改变是否需要进行新的IND申报？FDA专家表示需要具体问题具体分析。FDA建议企业就生产过程中CMC变更尽快与FDA进行沟通、协商。FDA针对工艺变化的评估会重点关注CMC和临床结果。
通常，CMC审评专家会先就生产过程中的CMC变更进行分析评估，以确定变更是否发生在关键性步骤或关键性指标上。在CMC审评专家确认变更为非关键因素之后，CMC审评专家会与临床审评专家分享CMC审评意见，并由临床审评专家进一步评估生产变更前后产品安全和疗效属性的可比性。必要时，FDA临床审评专家可能会要求企业增补一个小型的（10人以内）临床过渡性实验，以评估和确认生产变更后产品的临床属性可比性。
3.RCR/RCL检测以及为期15年的安全随访
针对RCR/RCL检测、为期15年的安全随访的提问主要集中在RCR/RCL检测的必要性。 FDA表示，如果细胞培养扩增的周期少于4天，就不需要RCR/RCL检测。同时，FDA也进一步澄清：只有在整合了慢病毒载体等反转录病毒载体的情况下才会要求进行为期15年的安全随访。对于非整合病毒载体，随访期需要3年。由于从诺华公司和其他CAR-T临床试验得到的数据非常有限，有参会人员提问15年安全随访这一硬性要求是否有可能在几年后被取消或放松，FDA专家明确表示在可见未来或更长的时间里这种可能性几乎为零。
4.再生疗法的监管途径
FDA重点介绍了于2016年启动的RMAT（Regenerative Medicine Advanced Therapy，再生医学先进疗法）申报渠道。尽管RMAT与BTD（Breakthrough Therapy Designation，突破性疗法认定）有许多类似之处，但FDA内会整合CDER和CBER所有相关资源支持相关再生治疗申报项目的药政评审。FDA表示，不推荐同时申报RMAT和BTD。FDA还同时澄清，如果临床数据不能支持临床前结果，基于临床前数据获得的快速通道的（Fast Track）特惠待遇可能会被撤销。关于Pre-IND会议的启动时间，FDA专家表示，尽管Pre-IND与IND递交之间的间隔时间每个案例有所不同，但建议至少在CMC环节通过了中试生产之后再递交Pre-IND会议申请。
5.FDA安全数据库和申报数据审评经验分享
在谈及FDA针对CD19 CAR-T建立的安全数据库的数据和审评经验时，观众询问FDA是否有初步的、可以指导未来CAR-T临床试验设计的结论，FDA表示目前获得的数据及经验非常有限，仍需要进一步观察。
来源：医药魔方


欧委会通过新一轮抗微生物药物耐药行动计划
欧委会近日通过《欧洲抗微生物药物耐药（AMR）同一健康行动计划》，以及《欧盟关于谨慎使用人类抗微生物药物指南》。行动计划预计开展至少75项具体行动，主要在以下三个支柱领域进行：
一、使欧盟成为最佳实践地区。支持成员国落实其在2015年世界卫生大会上的承诺，建立、实施和监测其国家级“同一健康”行动计划。欧委会将提供更好的证据、协调和监督及控制措施，为成员国提供循证数据，更新欧盟关于监测和报告动物、食物和人类AMR的执法情况，促进相互学习，交流创新想法和建立共识，共同资助成员国应对AMR的行动。新的行动计划在相关内容上有所扩展，把废水等环境因素作为AMR发展和传播的主要因素之一。
二、促进研发创新。进一步促进相关研究并激励创新，为相关政策和法律措施制定提供科学的、有价值的支持，以抗击AMR并弥补知识差距。欧委会将与成员国和行业（包括中小型企业）合作，解决细菌、真菌和寄生虫的耐药问题。还将特别重视世卫组织重点关注的病原体以及结核、艾滋病、疟疾和被忽视的传染病。重点资助感染控制和监测方面的研究，包括新的诊断工具、治疗和预防性疫苗等，由此改善欧洲内外的公共卫生状况，并带来经济和社会效益。
三、塑造全球议程。加强与多边组织以及受影响最大的发展中国家的合作。欧盟作为最大的农产品市场之一，可通过促进其标准和措施发挥主要作用，与贸易伙伴一起处理AMR。在研究领域，欧盟将以其成功的国际举措为基础，如欧洲和发展中国家临床试验伙伴关系（European and Developing Countries Clinical Trial Partnership）和联合计划行动（Joint Programme Initiative），进一步建立更加强大和相互联系的全球研究联盟。
欧盟卫生官员表示，AMR对全球的威胁日益严重，如不加紧行动，到2050年或将导致比癌症更多的死亡人数。行动计划的重点是欧盟国家附加值最高的重点领域，通过推进慎重使用人畜抗菌药物、整合监测、改进数据收集和推动研究，力争使欧盟成为全球最佳实践地区。单个国家无法独自应对AMR的威胁，需要共同努力研究，以挽救人类生命、动物和环境，因此“同一健康行动计划”非常重要 ，欧盟将推动成员国之间、欧洲内外、公私部门之间更好的研究协调与协作。
目前AMR每年导致欧盟25,000人死亡，损失15亿欧元。欧盟在评估2011年至2016年实施的首个AMR行动计划基础上，吸取了外部独立评估的建议以及利益相关方的意见，提出这个新的行动计划。
来源：科技部