按语：恶性血液肿瘤疾病的临床试验要获得成功，就必须理解迅速发展的治疗模式，因为治疗模式越来越细致入微、复杂和具有患者特定性。开发血液肿瘤治疗药物的申请者必须充分考虑不同肿瘤的试验原则，选择合适的研究方案。
血液肿瘤与实体瘤的临床研究有着根本的不同。因发病率低，血液肿瘤临床试验患者招募比较困难。因此，研究人员应该评估血液肿瘤学研究的可行性，如果缺乏现成可使用的设计，应提供修改或替代办法，进而保证患者招募成功。
要做到这一点，首先需要了解研究中特定血液肿瘤的病理学、临床表现和目前的治疗指南，以选择最适当的试验设计。申请者和合作伙伴必须考虑这些癌症的试验终点、重要参数的选择和确定，以及患者的遴选和参与细节。
准确定义疾病
血液肿瘤临床研究需要熟悉和了解相关的术语。这个定义过程也是申请者、审评人员或合作伙伴的学习过程。
例如，肺肿瘤（肺癌）有各种亚型，如果传播到身体的其他部位，就是所谓的转移性肺癌。与此相反，骨髓可以根据发生的起始位置分为几种不同类型的癌症，其中许多有其亚型，有一些会改变和发展成新的癌症。
定义白血病其他分类系统，可以根据其发展速度而定（慢性或急性），或者根据患病的白血细胞类型（通常是淋巴或骨髓细胞）。比如非霍奇金淋巴瘤（NHL），是一大群淋巴细胞癌，分为侵略性（快速增长）和惰性（生长缓慢），来源于B细胞或T细胞。判断NHL具有挑战性，因为其有许多亚型，并且确定亚型还有不同方法。WHO制定的系统，则以细胞形态、细胞遗传学和表面蛋白受体进行评估。
最近，临床试验设计最显著的发展，就是个体化药物中需要确定患者特异性的生物标志物应用，以筛选合适的患者参加研究。例如，招募急性骨髓性白血病（AML）患者，纳入FLT3内部串联重复（ITD）突变阳性的标准，患者群由此减少到仅有25％de novo的急性骨髓性白血病患者。
了解治疗现状
申请者必须了解竞争性的血液肿瘤治疗药物现状，包括目前的治疗指南和临床实践。申请者必须了解如何评估基础疾病研究性治疗药物的效果，而不仅仅是患者的症状，这样才能与目前治疗药物比较出疗效和安全性。使用错综复杂的终点进行复杂评估的评价方法可能涉及白细胞、嗜中性粒细胞、成髓细胞、中幼粒细胞计数等。
此外，理解研究性治疗药物是至关重要的。随着越来越多的治疗药物是新型药物，如抗体-药物偶联物或突变选择性抑制剂，潜在的临床试验机构可能对这些新的治疗方法没有经验。在进行临床试验之前，通过现场工作人员的培训可以解决这方面的知识差距。针对特定研究的培训往往不只是关于药物，还包括复杂和敏感的实验室样品的处理和利用，以及有针对性的终点，如生物标志物的检测。
确定研究终点
实体瘤和血液肿瘤的临床试验的研究终点不同。大多数实体瘤癌症试验依托于实体瘤的疗效评价标准（RECIST)来定义一个参与者治疗后的改善/反应，恶化/进展或稳定。与此相反，基于血液肿瘤的性质需要治疗药物试验依赖于不同检测方法，以确定治疗相关的变化和疾病进展，这导致试验设计、实施和评估更加复杂。
总生存期（OS）仍然是评估癌症治疗效果的金标准，而无进展生存期（PFS）是晚期癌症最常用的替代终点。目前使用的其他总生存期替代终点包括无病或无事件生存率，应答率或客观缓解率和进展时间。
许多血液系统肿瘤试验使用更小型的单臂设计，通常排除使用时间、事件终点，以更可靠地解释治疗效果，并确定总生存期。因此，这些试验需检测无事件生存率、缓解率、缓解持续时间，以及生物活性的实验室检测。血液肿瘤试验中主要的分子反应终点并不少见，但需要决定用什么技术方法来衡量。例如，慢性髓性白血病（CML）试验中，聚合酶链式反应（PCR）测定法可以评估分子反应。
血液肿瘤试验还充分利用技术的发展，尤其是影像，以提供更大的特异性。例如，2011年提交给FDA生物制品许可申请（BLA）的淋巴瘤药物brentuximab vedotin，使用了FDG-PET（18F-氟正电子发射断层扫描）扫描进行治疗反应评估。
血液肿瘤多属于罕见疾病，因此临床专家和治疗中心有限，临床试验具有更高的要求和挑战性。疾病的术语、分类和试验终点/反应评估是非常复杂的，甚至可以随着时间的推移而发生变化，设计试验有必要建立这一领域的知识库。此外，适应症（如急性与慢性白血病）发展存在潜在的差异，临床试验设计协议时应考虑到招募患者参与的意向。
不过，从近年来新药获批的速度来看，尽管血液肿瘤治疗领域存在临床试验的潜在挑战，但未来还是光明的。
（来源/《应用临床试验在线》；原文标题/Overcoming Hematological oncology Clinical Trial Challenges；李勇发起人兼负责人）
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