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作者：史继峰 ⊙ 编辑：林川
作者简介：史继峰，国家食品药品监督管理总局药品审评中心，硕士，主要从事药品审评工作。
编者按：药品制剂所用原料药的产地变更是药品上市后变更的一种常见情形。鉴于原料药质量与制剂质量直接相关，而原料药产地的变更可能对自身质量产生不利影响，进而影响制剂的最终质量，因此这种变更实际是较大的一种变更，必须进行充分的研究和验证。美国、欧盟以及我国药品管理机构均发布了原料药产地变更的指导原则。本文根据指导原则要求并结合审评工作实际，阐述了药品制剂所用原料药产地变更研究中应关注的重点问题，供研究参考。
随着药品产业结构调整不断升级，以及国家保护生态环境的力度不断加强，药品原料药生产产地发生变更的情况越来越普遍，因而相关药品制剂变更原料药产地的申请越来越多。由于原料药质量与制剂质量密切相关，原料药产地的变更是否会对制剂产生影响应进行充分的研究和验证，为此多个国家和地区的药品监管机构都发布了相关的技术研究指导原则。国家食品药品监督管理局于2008年5月13日正式发布了《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》(以下简称“变更指导原则”)，其第11项“变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地”和第12项“变更国内生产药品制剂的原料药产地”两个章节中，明确了药品所用原料药产地变更需要进行的相关研究验证工作。欧盟药品监督管理局(EMA)于2013年也对药品中原料药产地变更研究发布了最新的相关技术指导原则。
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药品制剂上市后原料药产地变更包括进口药品所用的原料药产地变更和国内生产药品所用的原料药产地变更，通常分以下3种情况：变更原料药产地，增加原料药产地和撤消原料药产地。笔者在“变更指导原则”起草过程中，通过对药品中原料药产地变更相关技术指导原则和技术要求的调研，结合实际审评工作体会，对药品所用原料药产地变更研究和评价的总体思路和技术要求进行了梳理，对药品中原料药产地变更的关键问题进行探讨。鉴于撤消制剂生产所用原料药产地是指撤消目前原料药多个生产产地中的1个产地，但要求该原料药目前至少还有1个产地正在生产，该类变更无需进行研究验证工作。因此，本文重点介绍前两种变更原料药产地需重点关注的问题。
1 药品制剂所用原料药产地变更研究和评价的总体思路
总体上，新产地的原料药质量不得低于原产地的原料药，变更药品所用原料药的产地不应对药品安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。此外，还要充分考虑以下要求。
1.1 立题依据
随着我国制药水平的不断提高，以及对已上市药品安全和有效性的进一步认知，监管部门对药品质量控制要求和技术评价标准也在逐步提高，对于一些安全性、有效性和质量可控性方面存在重大缺陷的药品的仿制或变更申请将慎重审评审批，例如多组分生化药注射剂等存在安全性风险的药品，以及上市较早，虽有临床应用实践，但缺乏循证医学证据，未经系统评价，有效性安全性数据少的药品。综上，变更药品所用原料药产地按补充申请进行申报和管理，首先需注意从安全性、有效性和质量可控性方面对变更立题依据充分考虑。
1.2 证明性文件
进口药品所用原料药的产地变更应当已获得药品持证商或药品生产厂所在国家或地区药品主管当局的批准。原料药的新生产场地应当已通过所在国家或地区药品主管当局的GMP认证，或获得相当于药品生产质量管理体系的认证(如已获得ISO9000质量管理体系认证)。国内生产药品制剂所用新产地的原料药应当已获得国家食品药品监督管理局的药品批准文号，并通过GMP认证。
1.3 原料药供应商的审计和选择
不同企业的原料药质量可能存在差异。因此，需要对原料药供应商进行审计，对不同生产企业的原料药质量进行比较，选择符合要求的原料药开展变更研究。供应商审计是将原料药供应商纳入本制药公司生产质量管理的范畴，作为本公司质量管理体系的一个延伸，将其作为一个子系统来进行有效监督管理，从而确保其供应的原料药质量以及生产过程的GMP符合性，并通过对供应商的质量体系进行审计评估，确认该原料药供应商的可靠性，以及整个生产过程和质量管理是否正常、是否具备稳定地供应符合质量要求的原料药的能力。供应商审计重点关注GMP六大体系:质量管理系统、设备设施、物料管理、生产管理、包装和标签系统以及实验室管理等。
1.4 全面、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响
由于不同企业生产的原料药的合成路线和工艺条件很难一致，即使采用相同的合成工艺，其所用起始原料、中间体、试剂、生产设备、工艺参数等也很难保持完全一致。因此，变更药品所用原料药的产地可能对药品产生一定的影响，需要通过相关研究工作评估变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响程度。
研究工作宜根据变更的具体情况、变更对药品的影响程度和原料药性质和/或所制备的制剂特性综合考虑。研究工作中需重点关注的是变更前后原料药与制剂生产和制剂生物利用度相关的关键理化性质(如粒度、密度、水分、晶型、有关物质等)是否保持一致，注意对变更前后原料药的关键理化性质进行对比研究，以判定产地变更前后原料药的质量是否等同。在原料药粒度、晶型与生物利用度具有相关性的情况下，变更产地后的原料药粒度、晶型应与变更前保持一致;对于缓释制剂、透皮制剂、定量吸入剂等特殊制剂，变更药品所用原料药产地需特别注意研究新产地生产的原料药对制剂的适用性。
需要注意的是，对于变更前药品中原料药的粒度、晶型质量控制缺失的，以及变更前药品中原料药有关物质检查方法不合理和/或限度低于现阶段技术审评要求的，在变更药品所用原料药产地时需注意一并完善和提高。
2 药品中原料药产地变更研究的关键研究内容
2.1 变更产地前后原料药质量的一致性
变更前后原料药质量一致性是药品质量一致性的基础，因此需要重点关注。
2.1.1关注影响药品质量的关键属性
研究工作可根据剂型特性、药品生产工艺和药品关键质量属性，重点对影响药品关键质量属性和药品生产工艺的原料药属性进行比较研究。
以片剂为例，药品生产可能采用干法混合直接压片工艺，可能采用干法制粒后压片工艺，可能采用湿法制粒压片工艺，药品关键质量属性包括崩解时限、溶出度/释放度、有关物质、含量均匀度、含量等，与药品关键质量属性和药品生产工艺的原料药属性有粒度、晶型、密度、水分、有关物质等。其中，原料药粒度可能与片剂溶出度/释放度、含量均匀度相关，原料药晶型可能与片剂溶出度/释放度、含量均匀度、有关物质相关，原料药密度与片剂含量均匀度相关;与湿法制粒压片工艺相比，采用干法混合直接压片工艺时通常更加需要注意对原料药粒度、密度的研究和控制。
原料药的粒度、密度和晶型需采用专属性强的分析方法进行考察和对比研究。对于变更前药品中原料药的粒度、晶型质量控制缺失的，在变更药品所用原料药产地时需根据对原料药粒度、密度、晶型对药品的溶出行为/释放行为研究数据，以及药品的药代动力学特性等信息综合分析，对药品中原料药的粒度、晶型等进行控制。
2.1.2关注方法学的合理性
产地变更前后原料药有关物质检查方法对比研究需注意有关物质检查方法的适用性。由于不同企业生产的原料药的合成路线可能不同，杂质模式不完全一致，不同企业的原料药的有关物质检查方法色谱条件不完全相同，需采用经过合理、充分验证的有关物质检查方法对产地变更前后原料药有关物质个数、相对保留时间和杂质含量进行对比研究。对于研究和相关信息提示原料药质量标准中有关物质检查方法不合理/或限度低于现阶段技术审评要求的，需重新对原料药有关物质检查方法进行研究和验证，再进行产地变更前后原料药有关物质的对比研究，有关物质检查方法研究和验证可参照相关技术指导原则进行。
2.1.3有生物活性原料药需关注的问题
对于采用化学合成制备的多肽类药物等具有生物活性的原料药，尤其是大分子多肽类药物，由于不同企业生产的原料药工艺不同，多肽类药物的生物活性可能存在差异，还需要对产地变更前后多肽类原料药的生物活性进行对比研究。
2.2 变更产地前后药品质量的一致性
需根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品制剂进行比较研究，重点证明原料药产地变更并未引起制剂质量发生变化，药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标应保持一致。
2.2.1固体制剂
对于片剂、胶囊及模压栓、阴道栓及植入剂等固体制剂而言，建议重点考察变更前后溶出、释放行为的相似性，可参照“变更指导原则”附录一方法进行。
2.2.2半固体或液体制剂
对于药物以非均态存在的半固体制剂和液体制剂，建议选择适当的实验方法证明变更前后药物粒度分布没有改变，晶型保持一致，如果晶型检查采用的并非申请注册上市的方法，应注意至少采用2种方法进行检查，其中一种方法可从差热分析(DTA)或差示扫描量热法(DSC)中选择。
2.2.3吸入给药制剂
对用于口腔吸入给药的定量的气雾剂及干粉吸入剂，建议对变更前后有效部位药物沉积量进行比较研究，证明未发生改变。
2.2.4稳定性研究
如果变更产地前后原料药的合成工艺相同，杂质个数和水平一致，晶型相同，原则上不需要再对变更原料药产地后制成的制剂的稳定性进行对比研究。多数情况下，不同产地原料药合成工艺不同的，引入的工艺杂质也不同，需要对新产地原料药生产的3批制剂进行6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药生产的制剂的稳定性进行比较。
2.2.5生物等效性研究
对于研究结果显示药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标发生显著变化的，考虑到这些变化对药品安全性、有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响，需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。
3 结语
由于药品申请人对药品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准确的了解，对于药品产地变更对药品质量、安全性和有效性的影响有着最清楚的了解。因此，药品生产企业是变更研究和研究结果自我评估的主体。按照目前的《药品注册管理办法》，尽管国产药品制剂变更原料药产地在省局按备案管理，但实际的技术要求完全适用，并不能降低。 全面和综合评价各类变更对药品质量、安全性、有效性的影响是产地变更研究的基本思路，也是技术审评和评价的基本原则。变更研究中既需要研究证明变更产地前后原料药质量的一致性，也需要通过研究证明变更原料药产地前后药品质量的一致性。
摘自《中国新药杂志》2014年第8期
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