场已终而赛事不止：施贵宝起诉默克Keytruda（pembrolizumab）侵犯了其免疫哨卡抑制...

                               
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路透社9月8日报道，百时美施贵宝在默克的PD-1抑制剂Keytruda（通用名：pembrolizumab）获得美国FDA批准上市的当天（9月4日）就向特拉华州地方法院递交诉状（No. 14-CV-01131），状告默克黑色素瘤药物Keytruda的销售侵犯了小野制药公司（Ono Pharmaceutical com ltd）的一个免疫哨卡抑制剂专利（US 8,728,474）。而小野制药“474”专利的所有权已经转让给施贵宝。显然施贵宝和小野制药是蓄谋已久。如果施贵宝赢得这次诉讼，不仅默克不得不支付巨额的销售分红和罚款，其它诸如罗氏、诺华、安进等开发免疫哨卡抑制剂的公司也将受到同样威胁。

众所周知，一个新药从立项到上市常常需要十年以上的时间和高达数十亿美元的投资。新药研发不仅是多学科相互渗透、相互合作的复杂系统工程，也是高风险的商业活动，而这类风险投资的唯一保障就是专利保护。正因为知识产权保护的重要性，保护一个上市新药的专利有许多种，通常包括有效成分、制备方法、存在形式、制剂、用途、复方组合等等。因为有效成分的专利授权相对难以挑战，因此也最关键。

由于耗资巨大，一个新药开发项目的立项前提是“无可争议”的专利授权。当然“无可争议”都是相对的，指公司的律师团队对一个项目专利授权的有效性评估。小野制药的US 8,728,474专利（简称“474”专利）涵盖“用以抑制包括程序性细胞死亡受体（PD-1、PD-L1或PD-L2）在内的免疫信号的有效成分”，其中权利要求1包括抗PD-1单克隆抗体作为抗癌药物的用途、权利要求6包括抗PD-1单抗和一种或多种抗癌药的复方组合、权利要求8覆盖抗PD-1单抗用于治疗黑色素瘤的用途。“474”专利在2014年5月20日得到美国专利局的授权，有效期至2023年。小野把“474”专利包括美国和欧美在内的部分国家的授权独家转让给施贵宝。所以，如果“474”专利最终被认定有效，默克生产并销售Keytruda则对“474”形成侵权。

事实上，小野制药的这个免疫哨卡抑制剂专利在欧盟也获得了授权（EP 1,537,878），而且默克之前已经向欧盟专利局提出异议挑战（10-Q），并要求欧盟专利局撤销对这个专利的授权但被驳回，欧洲专利局的异议部专家会认定该专利的有效性。默克预计在9月底收到书面意见之后即开始上诉程序。

显然，默克在开发Keytruda之前一定评价过涵盖Keytruda专利的有效性以及是否对其它专利形成侵权，而且在产品上市之前绝大多少公司都不会投入人力、物力去挑战另一个公司专利的有效性或者是否对自我知识产权的侵犯。然而Keytruda不仅上市了，而且作为首创PD-1抑制剂有着巨大的商业潜力。很多分析家认为Keytruda的年销售峰值将达到30亿美元，也就是说分得其中的一个比例也是一笔不小收入，这个收入通常远远大于诉讼的开支。施贵宝就是这样，在Keytruda获得FDA批准的当天就状告默克侵权，显然是“蓄谋已久”。

尽管绝大部分公司对开发产品的知识产权都做过充分评估，但受巨额利益的驱使，几乎所有的产品都牵扯到各种各样的专利诉讼。仿制药公司挑战原研药的专利授权以便获得销售许可，直接创造利润。竞争对手最大限度地扩大专利保护范围，阻止对方的产品销售以提高自己产品的市场份额。比如施贵宝和小野制药也在开发同类产品Opdivo（通用名：nivolumab），Opdivo也是一个抗PD-1的人源化IgG4单抗，今年7月在日本获得批准上市，用于治疗不可切除的黑色素瘤。施贵宝已经通过“滚动申报”向美国FDA递交申请（BLA），作为三线用药治疗鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。这个月底，施贵宝准备向FDA申报用于治疗晚期黑色素瘤的一线用药。

施贵宝/小野制药的“474”专利覆盖范围很广，如果辩护成功固然可以阻止其它免疫哨卡抑制剂的开发，但反过来权利要求越广越不容易辩护，越容易被对方找到反证侵害专利的有效性，也更容易找到权利要求是已知的证据（prior art）。所以笔者以为，尽管施贵宝的策略是无可置疑的，但成功的希望相对渺茫，如果能从Keytruda的销售中分到一小杯羹已经是不错的结果。

(by 浮米网)

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