【时光机】CDE对药品贮藏条件变更研究的几点思考

发布日期	20080416
栏目	化药药物评价>>综合评价
标题	对药品贮藏条件变更研究的几点思考
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附件	附件1 对药品贮藏条件变更研究的几点思考.doc

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对药品贮藏条件变更研究的几点思考

审评三部　张哲峰

摘要：合理的贮藏条件对药品质量的保证具有重要意义，本文对贮藏条件变更研究中需要关注之处提出几点考虑，供业界同仁交流参考，旨在充分把握变更中的风险控制，确保临床用药的安全有效。

关键词：贮藏条件；变更；风险控制

药品贮藏条件是指经研究确定的在有效期内能够保持其质量指标相对稳定的贮存要求，是除原辅料、制备工艺、包装材料以及有效期之外可对药品质量直接施加影响的因素之一，药品监管部门颁发给注册申请人的质量标准、药品说明书以及标签样稿三项技术文件中均对【贮藏】项内容做出明确规定，因此，合理的贮藏条件对药品质量的保证具有重要意义。国外相关技术指导原则将放宽贮藏条件列为第Ⅲ类变更，即需要进行较充分的研究工作来证明变更的合理性。

近期的补充申请中，出现了较多变更贮藏条件的情况，多为放宽贮藏条件，如由“密闭，在冷处（2～10℃）保存”变更为“密闭，在阴凉处(不超过20℃）保存”，由“密闭，在凉暗处（避光，并不超过20℃）保存”变更为“密闭，在干燥处保存”等等。这些变更是指产品生产工艺及生产质控方法、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器等方面情况没有发生任何变化而进行的贮存要求的变更，对于因产品生产工艺或处方等情况发生变更而改变贮存要求不属于本文讨论范围。由于注册申请人对变更贮藏条件的认识程度存在差异，有的研究工作难以充分支持变更的合理性。

中国药典2005年版凡例指出“贮藏项下的规定，系对药品贮存与保管的基本要求，”，相同品种的贮藏条件及有效期可因原料来源、制备工艺、处方组成等的不同而存在差异，如果研究工作充分支持，放宽贮藏条件应是可行的。需要注意的是，研究工作应充分考虑靠到影响产品质量的各种因素：

1、调研对比国外药典标准或国内外生产厂（尤其原研厂）对本品贮藏条件的要求，掌握较为丰富的相关信息，分析储藏要求上的差异及其原因，寻求对变更要求的支持性信息。

2、至少三批中试以上规模样品在变更前后两种贮藏条件下有效期内稳定性的对比研究，分析其质量变化的趋势和各主要质量指标的变化幅度，总结对比两种贮藏条件对产品质量影响的差异。

3、稳定性考察项目应全面，如对β－内酰胺类抗生素来讲，除有关物质外，聚合物、溶液颜色、pH值、含量等主要质量指标应为必须考查的项目；同时尚需关注检测方法对本品的适用性，有些早期制订的质量标准由于质控要求的历史局限性等，按目前要求不能有效控制其质量时，需要建立新的检测方法并进行系统的研究和验证。

4、对于β－内酰胺类抗生素粉针剂原料药来说，由于其具体的生产（精制）工艺不同（如冻干法与溶媒结晶法），产品稳定性也有较大差异，故应提供原料药的来源（包括采用何种精制工艺）及其相关的证明性文件。针对制剂特点，贮藏条件的变更仅限于使用现有来源的原料药，如原料药来源发生变更，应重新进行稳定性对比研究和相关的申请报备工作。

5、在已批准基础上，放宽药品贮藏条件，同时以缩短有效期来“保证”产品质量不是一种理性选择，稳定性考察指标并不能完全代表产品的内在质量，需要申请人充分评估，慎重考虑变更所带来的风险；一般情况下，如果产品稳定性不如上市相同品种时，说明产品自身存在缺陷，应以优化制备工艺和处方组成为提高产品质量的主要手段，而不宜通过严格药品贮藏条件、缩短有效期等措施来“保证”产品质量。

综之，贮藏条件是保证产品质量的措施之一，变更贮藏条件应以保证产品质量不受到明显的负面影响为宗旨，充分评估变更带来的风险，确保临床应用的安全有效。以上仅为笔者一孔之见，不足之处，望业界同仁一起交流探讨。

参考文献：

1、Guideline on Dossier Requirements for Tyle IA and Type IB Notifications. European Commission.  July 2003.

2、Guideline on Stability Testing for Applications for Variations to A Marketing Authorisation. CPMP  December 2003.

3、张哲峰，杨更亮，梁贵键，支丽娟，陈　义.　注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的HPLC分析及其质量研究.　中国药学杂志，2003，38（6）：462～464