中药注册难的前生今世

中药注册难的前生今世

近年来，我国中药新药研发的质量有了一定程度的提高，研发水平也有了较大提升。但分析当前中药研发和注册管理现状，其中尚有许多问题有待挖掘探讨。在探讨之前，先谈谈中药的注册管理发展历史，所谓抚往而知今，想知道尊夫人30年后的模样,看看丈母娘即可。

中药注册管理的起步阶段

在我国，最早关于药品注册审批的法规是1963 年颁布的《关于药政管理的若干规定》，规定中明确了药品的定义，审批的注册程序，生产审批，临床研究以及审批药品的范围。此后也颁布了一些与药品相关的法律条文，但是由于历史原因而未能够得到贯彻与实施。直至1985 年7 月颁布的《中华人民共和国药品管理法》，这才标志着我国药品监督管理工作从此进入了法制化轨道。同年，卫生部颁布《新药审批办法》规定将新药分成中药、西药和生物制品三部分，自施行《新药审批办法》，中药剂型由原始的丸散膏丹发展到40多种，该项法规的颁布标志着我国中药注册审批工作由起步走入正轨。

中药注册管理的适应成长阶段

1987 年3 月颁布的《新药审批办法》对有关中药的若干问题做了补充规定。1988 年由卫生部颁发《关于新药审批管理若干补充规定》，并同时颁发了15 类药物的临床试验指导原则。1989年12月发布了《关于中药新药标准品、对照品有关问题的通知》。1992 年，卫生部颁发《关于药品审批管理若干问题的通知》，对中药相关的部分做了修订和补充规定，国家开始新药审批、审评统一归口管理，中药新药审批法规体系建设和新药审评技术要求进入适应成长阶段。

中药注册管理的发展完善阶段

1999 年3月由国家药监局颁布《新药审批办法》，2002年12月颁布《药品注册管理办法》( 试行) ，第一次明确提出了药品注册的概念。2005年、2007年两次对新《药品注册管理办法》进行修订和发布，目前执行的是2007 年版《药品注册管理办法》。2008 年1 月8 日起正式实施的《中药注册管理补充规定》进一步细化和明确了关于中药注册管理的要求，与《药品注册管理办法》相比，补充规定突出了中药复方制剂的注册申报相关要求，这对鼓励中药新药的研发与生产起到积极的作用。

此外，欧盟《传统植物药注册程序指令》( 2004 /24 /EC) 、美国《植物药产品工业指南》等国外植物药注册法令的实施，使得中药新药的研发工作迅速成长壮大，新的思维与理念增长了创新中药研发的数量，中药的注册管理从初始的学习与借鉴逐渐发展到目前的相似与融合，从无到有，逐渐自成体系。“北京度衡之道医药科技有限公司，致力于医药创新的风险管理”。

中药注册管理存在的问题现状分析

从中药注册管理法律法规文件来看，日益突出中医药的地位及特色，鼓励发展中医药。特别是《中药注册管理补充规定》。不断修订完善的法规和标准正逐步缩小与其他国家和地区的差距。但分析近年来中药注册审批的结果，仍然反映出当前我国中药新药研发和注册管理面临的问题，这些问题值得进一步予以关注并进行深入的探讨。

中药注册困难的主要影响因素在于其成分和剂量的难以确定，也因此导致中药药品标准难以统一。中药讲究复方配伍、“君臣佐使”的原则，通常要使用二味以上的药物配合作用，才能达到相应的功效。而中药作为多种药材组成的复方制剂，它的作用机制和有效成分是很难一一检测出来。所以，改善中药注册现状的前提，是要阐述清楚中药的作用机制和物质基础，而这些机制和功效，需要化学、生物学、临床医学等各方面的工作者相互结合起来，才能更好地完成，才能最大程度使中药逐步符合现代药物安全、有效、稳定、可控的要求。

中药注册品种不批准原因的分析

通过相关系统数据库的检索，近年来国家食品药品监督管理局药品审评中心受理的中药新药注册申请品种，审评结果不批准的原因主要有6类:

(1) 研发立题问题;

(2) 有效性问题;

(3) 安全性问题;

(4) 合法性问题;

(5) 工艺或处方问题;

(6) 申报资料规范性、真实性问题。

其中申请临床试验不批准最主要的原因是非临床安全性问题; 申请上市不批准的品种中，数量最多的是有效性问题。

研发立题、有效性、安全性及质量可控这四类问题是不批准的主要原因，表明了这可能就是目前在中药新药研发过程当中存在的关键问题，也可以说是薄弱之处。同时，也提示了在相关药品审评机构的审评过程中重点关注和审查的方向正是这四个方面的问题。

在药品研发立题时，需要考虑与药品研发过程相关的每个细节，其中中药材质量均一性也是中药材质量评价和控制的一个重要指标。

对于药品研发过程中的有效性考察，决定于国内目前药品研发的实际情况; 通过对审评结果进行分析，发现许多品种由于毒理学的实验设计或是实验方法学存在问题，因而无法提供充分而有说服力的非临床安全性依据。在以上背景下，加大药品注册管理中对中药研发实验设计与安全性风险综合评估的关注力度是十分切合实际的。北京度衡之道医药科技有限公司，致力于医药创新的风险管理。

附录：中药新药注册申请不批准原因归类

申请临床试验品种不批准的原因共9大类，29种具体原因。

1、研发立题问题。具体原因包括：

1.1有效部位、有效成分筛选与确定不合理或相关研究工作不充分;

1.2选择中药注射剂进行开发的合理性不足或未能提供充分的研究依据;

1.3经验方既往临床使用情况对其进入临床试验的支持依据不足;

1.4涉及药材资源、环境保护以及可持续发展问题;

1.5药品注册类别判定有误导致研究内容欠充分，已有的研究结果无法支持其进入临床试验;

1.6拟定的临床给药方式或给药剂量不合理，临床病人依从性差或药代动力学研究结果不支持;

1.7剂型(非注射剂)选择欠合理。

2、组方合理性问题。具体原因包括：

2.1组方不符合传统中医理论或理法方药不一致;

2.2现代方或科研方的组方依据不足，缺乏实验数据支持;

2.3民族药的组方不符合民族医学理论。

3、适应症确定问题。具体原因包括：

3.1适应症不明确或过于宽泛，或品种临床应用定位不明确，导致研究缺乏针对性;

3.2对适应症的临床治疗现状和进展分析不足，包括治疗手段和用药选择空间、是否是中医药治疗的优势病种等方面的分析不足;

3.3适应症的诊断标准、疗效判定标准和方法不明确或不合理，临床方案没有可实施性。

4、非临床有效性问题。具体原因包括：

4.1药效学试验设计或方法学不合理，无法提供非临床有效性依据;

4.2已有的药效学研究结果显示药效作用不理想或对拟定适应症的有效性支持力度不足(有效性担忧)。

5、非临床安全性问题。具体原因包括：

5.1毒理学研究设计或方法学存在问题，不能提供充分的非临床安全性依据;

5.2已有的非临床安全性研究结果提示毒性明显，安全剂量范围狭窄，风险大于可能的临床获益(安全性担忧)。

6、工艺合理性问题。具体原因包括：

6.1中药复方提取工艺研究不充分;

6.2有效部位、有效成分的制备工艺合理性不足;

6.3工艺不适合工业化大生产;

6.4制剂工艺不合理。

7、质量标准和稳定性研究问题。具体原因包括：

7.1质量标准研究存在明显缺陷，无法对品种质量进行合理控制;

7.2稳定性研究和考察未能达到相关要求;

7.3省药检所质量标准复核、样品检验不合格。

8、研究资料规范性和真实性问题。具体原因包括：

8.1研究资料欠规范，原始记录等欠完整详细，研究质量控制差;

8.2研究资料存在真实性问题，涉嫌造假;

8.3未能按法规要求提供批准临床所需的研究资料，包括补充资料超时。

9、药代动力学问题。具体原因包括：

9.1药代动力学研究设计或方法学等存在问题，无法得出必要的药代动力学参数或研究结果;

9.2已有的药代动力学研究结果尚无法支持品种进入临床试验。

申请上市品种不批准的原因共5大类，9种具体原因。

1、有效性问题。具体原因包括：

1.1临床试验设计、方法学或研究质量控制存在问题，无法评价品种的有效性;

1.2已有的临床研究数据表明品种疗效低，上市价值不大。

2、安全性问题。具体原因包括：

2.1临床试验设计、方法学或研究质量控制存在问题，无法评价品种的安全性;

2.2已有的临床研究数据显示不良反应或副作用严重，可能的风险大于临床获益。

3、合法性问题。具体原因包括：

3.1合法性问题(临床试验实施不符合法规要求)

4、工艺或处方问题。具体原因包括：

4.1工艺或处方问题(和批准临床试验时比较，工艺或处方发生改变)

5、研究资料规范性和真实性问题。具体原因包括：

5.1研究资料不规范，原始记录等欠完整详细，研究质量控制差;

5.2研究资料存在真实性问题，涉嫌造假;

5.3补充资料超时。

总之，新的药品注册管理法规和技术要求较以往更强调了临床应用价值和有效性在批准中药新药上市评价中的重要性。同时，监管部门还积极推行Ⅱ期临床的探索性研究和安慰剂对照试验，并强化生物统计和分析方法的正确应用以及临床试验数据管理质量要求等，进一步提高了临床有效性方面的上市标准。而部分注册申请人和研究机构尚未能完全适应这种变化，尤其对于一些早年就开始临床试验的品种，参考的是以往研究标准，沿用的是以往思路与方法，因此导致了上述现象的发生。北京度衡之道医药科技有限公司，致力于医药创新的风险管理。

来源：医药观察家报

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