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【高清电子版本】毒理学安全性评价标准操作规程指南（上、下册)
8 u5 S& j. H) r# S. l5 b
8 G! G+ L( S9 f S- z内容简介 C/ k1 x1 J2 C/ Y* I/ K6 N
X0 B4 s1 j; F4 y3 [" ` ! }+ a& r/ [: v j( G L+ Y( o0 i
良好的实验室管理规范是包括试验设计、实施、查验、记录、归档保存和报告等组织过程和条件的一种质量体系。国际上将GLP原则应用于药品、杀虫剂、化妆品、兽药以及食品、饲料添加剂和工业用化学品的毒理学安全性评价，决定产品能否进入市场或阐明安全使用条件，制定相关法律、法规、标准和条理，作为国家行政监督执法的依据。标准操作规程是GLP精神的具体贯彻，也是GLP的核心；SOP的建立可以尽可能的减少不同国家间、不同地区间、不同实验室间、不同操作人之间、不同时间之间的试验误差。
9 X" z* t% ]; a0 Q) o目录
; L! m, ]% l$ K/ q : {1 a9 K& V4 D; N
9 z: n& @( P# u8 e第一篇 总论... 1
8 ]: j& [( a0 r第一章 药物安全性评价与GLP. 1
% J( H3 s( a) y5 Y3 p. a( H第一节 GLP的历史... 1
1 ?8 w$ X, F8 P) b第二节 GLP内容... 40 E& h0 A3 }" h
第三节 GLP的实施步骤... 195 E( d7 b' ?) u7 H
第二章 如何编写SOPs. 25
3 ?- j0 f% f6 i9 ~0 d' ]* K第一节 绪论... 25
" |' r4 Y# \1 M- x2 g8 x' K% P第二节 编写SOPs的程序... 28
3 L, [' o, k- l* M; w第三节 SOPs的一般格式... 30& w" z$ }; F: A/ y9 F+ \( c
第四节 SOPs的类型... 309 v- x! b" [/ m: n/ f' K. x
第五节 SOPs的管理... 32
& Z! [) q. w& h第六节 SOPs范例... 32( i$ q7 i3 ~) ?* Z9 e5 ?
第三章 药物非临床安全性评价... 42
$ P* A& r5 D7 a; A; @0 O J第一节 概述... 42" V) {0 G% X) d: G5 @5 V
第二节 药物安全性评价的法规依据... 44. y' u* r1 s, O p% A2 h
第三节 药物安全性评价规范性文件（强制执行性文件）... 47( Q* f4 C z& P/ c y/ _' c3 b1 w
第四节 药物安全性评价工作的指导原则（建议性文件）... 480 ^9 N: A* ` a6 G- o7 w
第五节 对实验动物的要求... 500 q: W7 l6 d3 B6 O1 |; j3 u" _
第六节 对供试品的要求... 52* s$ p% S u5 {1 a4 R- J% H
第七节 药物安全性评价的基本内容... 52& Q" t* [% Y# g9 l4 s0 _3 Z
第八节 在GLP条件下进行毒理学安全性试验需要进行的项目... 57+ j, d* ^! L4 E1 Y* e
第四章 人用药品注册技术要求的国际协调会议... 60. K- F5 }7 u' T2 j# `0 ^
第一节 ICH指导方针的建立和执行步骤... 60% `* F4 ^+ V8 P( x. v
第二节 单剂量毒性试验指导原则（ICH S4）... 61
8 x/ h. ~- o) s; O; u第三节 重复给药毒性试验（ICH S4，M3）... 617 r/ x1 T3 D6 R0 z
第四节 医药品生殖毒性检测指导原则（ICH S5A及ICH S5B）... 63
" @ `% d/ U4 h; E第五节 遗传毒性试验（ICH S2A）... 64
) H; E) m' x' D+ P& P第六节 致癌研究的指导原则... 66
q$ G. K' |0 y, [$ h. E: ?- A第七节 ICH生物技术来源药物临床前安全性评价（ICH S6）... 68
$ @0 v% m- @1 K$ X第八节 增加的安全性问题和指导原则... 69$ f: r4 `: l! m% ]( a" O) l8 ^
第九节 ICH S2（R1）人用药物遗传毒性实验和 数据评价的指导原则... 72
8 [, p5 h! K. W- k第二篇 实验动物... 79
' ~4 I5 E5 _, q# y2 g9 M第五章 实验动物与动物实验... 79( V1 r. K: n8 z w+ g+ a
第一节 概论... 798 M- w% y- D7 w( I
第二节 实验动物和毒理学安全性评价... 98
( x/ b: {- b" {2 O7 {6 R第三节 影响动物实验的因素... 98
, }! Q- e0 U+ v" P. \+ F# Q第四节 动物饲养... 105
l+ }; l2 k( u+ U- _第六章 动物管理组织机构及人员职责... 114
3 c4 U: n$ ]! V! b第一节 动物管理和使用人员的职责及资质... 114
+ g& O2 k/ q u' E第二节 动物饲养设施及管理职员... 1143 t% ]$ C' n' w$ s, U6 J# A1 ~
第三节 从事动物研究职员教育培训项目（美国）... 118
( A% h8 Q0 D3 k+ O5 l0 C7 @第四节 美国实验动物协会动物饲养管理技术员教育项目... 1199 H4 b" E0 a5 U) {; @! H N& m' _
第五节 欧洲实验动物协会联合会推荐的从事动物工作人员的教育和培训... 126) r" u7 T8 y+ [% `8 \9 W( B
第六节 GLP体系下的培训... 142
0 Q; Q @! I/ }7 E4 ~1 A第七章 机构动物管理和使用委员会及其职能... 147
8 }* ?) x3 B) d1 _! R. `0 B% A第一节 机构动物管理和使用委员会... 147
3 u1 z3 L9 h H! P第二节 IACUC动物研究方案申请及审查实例... 150
1 x5 Z; B! ]* _6 k# ]( |第三节 动物处理不当和不符合动物管理和应用要求的处理程序... 163
3 g( A8 u5 N) w7 I# g5 b1 W' M( t第四节 IACUC相关SOPs. 165# h2 R' H0 s# e
第八章 职业健康与人员安全... 169+ S. B$ R/ V$ G$ J5 i8 p
第一节 国家法规《实验室生物安全通用要求》... 169* C+ j1 Z+ X O0 u4 q5 ?& V! h' ` m
第二节 职业卫生与安全性及职员培训... 170
( a% N7 p2 f* ]2 u, y3 v! L, L第三节 具有危险性药物的动物实验... 176
6 I6 G! ]! f+ [+ ~! h. X第四节 具体标准操作规程... 1780 T e5 A" I2 U1 b
第九章 兽医学管理——健康监测与疾病... 1893 b9 O2 i3 N8 \5 p1 R4 \
第一节 兽医师与动物兽医学护理和管理... 189
$ E- ]* U) c# ?6 B第二节 动物兽医管理——实验动物购买、运输、接收与检疫... 190% P* o2 G7 M' g& x' r
第三节 动物健康监测... 199
0 T. T n* S- @$ h) k# i1 {第四节 动物兽医学管理——麻醉、止痛、手术与安乐死... 210$ h5 |) Q4 D' @0 b- W. e
第五节 长时间固定动物的策略... 218
" g9 R# y: e' i0 W% X第六节 采血... 2195 V: f6 s# ~5 v$ W$ t
第七节 药品管理及麻醉药品管制（管制药品）... 2210 O) G1 g) t: u6 |3 F+ w/ n6 k
第八节 人畜共患疾病及其防治... 222
6 j' H K0 s1 {% Y1 J第十章 实验动物饲养环境管理及监测... 2254 T. c8 W2 ?3 q: Z
第一节 实验动物饲养环境的管理与监测... 225% \, r5 M' r* k- o. M
第二节 动物饲养管理的一些特殊要求... 250
' }3 w% n. Y' J* ?3 e第三节 啮齿类动物饲养管理和使用的程序... 255
% ]8 X$ g: d! z- T0 O2 D9 |第十一章 符合GLP原则的小鼠和大鼠实验... 258
! i& K% ^( E" H2 }/ C( ~+ ?- r第一节 小鼠和大鼠的兽医学护理与管理... 2585 \5 ~* H+ S4 b8 G
第二节 啮齿类动物饲养管理... 275 e+ E( M* M1 c; D; w" J& K
第三节 啮齿类动物给药方法... 281
- \/ ?7 Y+ A4 P( B第四节 采血，采尿，采集粪便和骨髓等样品... 287 ^- W- f# W% F9 g2 j
第五节 各种指标检查... 2927 C5 p9 v+ V% \
第六节 大鼠/小鼠剖检程序... 295
h8 ?0 T* [9 B6 x第十二章 放射性供试品的动物实验问题... 300
# m9 m( O. j7 f* M% r. t7 A第一节 概述... 3003 x* t, p+ ~% }( N1 K
第二节 放射性物质的接收储存废弃物处理... 3020 u! X0 E3 Z( o8 s, x
第三节 放射性物质动物实验相关标准操作规程... 307. ~0 r+ d/ K" M
第十三章 生物制剂及感染性的动物实验问题... 324
9 s' |& p7 |' {/ J, ~" g, ?第一节 生物制剂及感染制剂动物试验的管理规定... 3242 k% E3 F9 U9 \0 ~- U W
第二节 动物感染实验使用规范... 325
% \* B" n4 a9 j$ R& a8 a' j: A第三节 生物材料动物实验申请... 331. p1 F+ E" D/ i" A7 w$ k$ r) X
第十四章 有害物质（剧毒、致癌、致畸、致突变物质）的动物实验问题... 341
! U3 M, U: b A第一节 实验室生物安全通用要求... 341
* M8 j- K8 ^3 L& t% Q0 g4 c第二节 有害化学物质安全性评价中的安全问题... 341% c: ?: _% X! }( Y/ A7 ]
第十五章 符合GLP原则的非人灵长类动物实验... 3450 o, E! z2 Q. |# Q) w) T. _ j0 Q7 M
第一节 猴的饲养管理... 3453 [+ M, T; p# P7 Y, Q0 b$ Z
第二节 灵长类的饲养管理程序... 369
% _$ @, C; M% J第三节 非人灵长类动物实验室的准备程序... 370
0 \/ d: C6 V0 j3 h第四节 非人灵长类动物的接收和检疫... 371, m0 S' V; N t( Z: `' {5 f
第五节 灵长类动物的饲养环境... 377
# I) Z" `! E/ V' i4 K- s第六节 灵长类动物的饲养管理程序... 383
+ A2 e4 J9 `6 v6 r第七节 灵长类动物的操作和观察程序... 385& o5 i& d9 q: R$ n
第八节 非人灵长类动物的给药程序... 396
2 |: w' j, F* g" m4 d第九节 灵长类动物生物样本的采集... 401
7 \3 {: h; P I1 S6 {( e第十节 死亡灵长类动物的处理程序... 403
, @9 q: k( F9 p2 Q3 B% Q* |5 |第十一节 非人灵长类动物职业危害及防护程序... 405
! m1 I6 S3 D M8 F* d; I3 }4 D第十六章 符合GLP原则的家兔毒性实验... 408" j- ~* P+ ]# ^6 X
第一节 家兔的兽医学管理——接收和检疫... 408$ Y$ j6 a' d6 ]* f2 {5 u
第二节 家兔的饲养和管理程序... 414
2 O- Z- ~$ W! u! G0 E第三节 家兔的操作程序... 420& [2 a$ B" @) o: l; x" ~
第四节 家兔的临床体征观察程序... 424! J" v1 D! O! G
第五节 家兔生物样品采集程序... 427
& ?" @! k3 l9 s' \" q1 D( ~" P5 a* }第六节 家兔饲养管理主要记录... 430
7 z% R( _1 t/ ^/ l+ _1 `7 @& k8 o第十七章 符合GLP原则的犬的毒性实验... 431. U* f5 v, r$ d3 ~! F8 b$ i# j5 {
第一节 在GLP条件下进行犬实验的概述... 431* r4 v/ h7 Q( e8 K
第二节 犬的订购、接收和检疫的标准操作程序... 436# e! y# S& O6 J$ @% E7 b
第三节 犬的饲养和管理... 444, U+ @# v, q/ Q, ]
第四节 犬临床指标的检测与观察... 454& r7 I2 ^* B7 C- Z/ g; G& y4 g
第五节 犬的给药程序... 463
8 v) e: w9 w4 W第六节 犬生物样本的采集程序... 470% ]1 o! v$ k2 M x- A5 ?4 Y$ S. f
第十八章 符合GLP原则的豚鼠和仓鼠的毒理学试验... 473
5 ~' e: i9 [; g2 `第一节 豚鼠的兽医学管理——购买、接收和检疫程序... 4731 j$ n) z$ g3 _8 `! L
第二节 豚鼠饲养管理及给药程序... 474
) n F0 t) m7 U3 H第十九章 毒理学安全性评价所用专业术语汇编... 478
& S3 t( c/ ^8 s" x* ?第一节 动物体征的标准化定义和观察方法... 478 g. W- `5 W, }
第二节 哺乳动物发育异常观察指标及应用术语... 496. b5 r- N/ S* L
第三节 致癌物试验相关的术语表... 504; U% q1 K$ S. ^5 \/ \5 D
第四节 遗传毒性试验相关术语表... 508
5 x3 d# y; ?6 @1 C U第五节 眼睛毒理学相关术语表... 5086 E3 x9 a0 c8 u( ?6 _
第三篇 病理学在安全性评价中的应用... 512
* r9 Y+ a9 _3 y) X第二十章 毒理病理学操作规范概论... 512
$ {6 K2 ^; w* n/ `第一节 毒理病理学概述... 5127 R) n. x& X* G2 m: B1 p- M
第二节 病理学原始数据... 518
, R% R) H9 Y# m4 r第三节 组织病理学评价... 520
: ~0 A& ~" C% T6 G6 z0 M: y* _第四节 病理学图像数据的评价... 526
+ ?7 A) p. k1 n. r第五节 病理学数据库和毒理基因组学研究的质量评价... 5303 I0 V5 X% V3 o% `
第二十一章 毒理病理学技术... 534
2 C J* }8 y8 Q% r; K1 ?9 ?; R第一节 现代影像学技术在毒理病理学中的运用... 534' I+ V7 u( a( D7 P6 l5 C( g* I
第二节 数字显微成像技术在毒性病理学中的新应用... 5392 u* }# I8 {5 z2 j. h( M6 A
第三节 非肿瘤性病变的定性与定量... 543
~% k4 k% |9 M& X- P第四节 免疫组织化学技术... 547
4 T( y. \. e6 o s) `第五节 原位杂交技术... 551
: f; ^7 c4 ^4 D第六节 原位PCR技术及其在病理学中的应用... 556
1 W/ M8 p, y. i$ g J第七节 形态计量学与图像分析仪在毒理病理学中的应用... 560
! ]& L, Z6 M% ^6 J( G) n第八节 激光扫描共聚焦显微技术及在毒理病理学上的应用... 5741 j9 d+ ~5 z9 a6 W! j( `. J+ n- v
第九节 凋亡检测的常用方法及优缺点... 577
7 `1 r3 A. T& O* m- r# r0 N$ w; J第二十二章 毒理病理学基本操作... 584
; {; |1 c& O) b/ ^第一节 病理组织处理流程... 584) |8 D* F& ?! S4 Y: d
第二节 动物的尸体解剖程序... 587/ y/ Y7 g) J+ L$ C0 h
第三节 各类动物的初步解剖和外部检查程序... 591: ]* i$ [) q' W* w: y
第四节 大鼠吸入毒性试验的病理检查程序... 608
. M7 G# f9 |$ e' p r3 h- D. v( p第五节 湿组织修块... 6090 q# k6 x5 Z( b U9 r
第六节 STP大鼠和小鼠器官取材和修块操作规范... 612
9 v% p4 k; |. D4 C- t" u. m7 F第七节 组织固定、脱水、包埋程序... 622
; i7 H# C, n+ a! o. |- r! c第八节 组织包埋... 624
7 q) D8 p* `' I5 z/ e, r+ ]) [* H第九节 组织蜡块的修整和切片... 6271 I5 V* P( ? u3 t j! b
第十节 切片的染色和封裱... 628* m7 `( z$ o6 D' V0 D
第十一节 切片的质量控制和标签... 629. y/ I8 W m, [7 [7 W
第十二节 连续切片... 630
0 O' r) T' T4 R0 V# U3 p9 ^; T. J第十三节 二次包埋程序... 630
1 h+ m+ T. z% W% [: Q第十四节 骨组织脱钙程序... 631
0 c( `: i: H* J5 k第十五节 特殊染色技术程序... 6321 ?0 a7 ?* r! ? w7 S! i
第十六节 尸体解剖时血涂片的制备... 632
! ?3 d0 j7 R! X3 Z4 Z% p第十七节 用甲醛蒸汽的快速固定... 633& @7 H8 L- C5 j
第十八节 病理组织切片读片程序... 633& ]9 H+ e" M& n/ Y, g# \; F- t
第十九节 啮齿类动物呼吸道组织病理学评价标准... 6343 Q& y! Q* d: C' f) r" k
第二十节 组织病理学传递单... 635* A# q+ Q9 n( j2 B2 K
第二十一节 组织病理实验室单个动物组织学记录... 636: `& I. _) @3 X. r
第二十二节 病理资料的存档... 636
+ x% r w& [+ }, e第二十三节 冷冻切片机的使用和维护... 6429 G1 e+ O% y0 S+ ]! ?+ J
第二十三章 毒理病理学新技术基本操作... 644 I1 u0 ~' b! C6 g3 u( m: M$ L
第一节 电镜样品准备的标准操作程序... 644
0 k# ]2 ~/ C& A/ D$ A( Q! c* N第二节 免疫组织化学基本操作... 649# |+ B" V( b: r5 k
第三节 原位杂交基本操作... 666" ?2 z7 `- _7 ^/ B' |
第四节 原位PCR操作程序... 688& o+ X' R0 f* u7 o. c
第五节 形态学技术检测细胞凋亡基本操作... 692
- s: v) P% s7 e* q第二十四章 临床病理学检验概述... 697
9 _' p9 H) y2 B* J% ~* z- z/ G6 k第一节 国际毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检测指标... 6970 E% U0 s/ f) g) p/ p, m
第二节 毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检验间隔... 698+ @6 }- F3 q g
第三节 临床病理学指标改变的意义... 700
; E- y0 S* U) i6 Y, {第四节 血液学检测问题... 702 V: h+ K* K1 H
第五节 血液生物化学检查... 706
7 M4 @6 B% N% d& \第六节 尿液分析相关的问题... 711
9 v# |, x3 ~6 h, X第七节 数据的解释... 713
: [6 s. ], _' u4 I, s' {* }: ^第八节 样品的采集和标识程序... 719
/ E7 @0 T1 H; K* Z; s; S第九节 遗传分析小鼠的组织采集... 7206 e2 ^! S) i2 B6 m3 t2 c! ~/ d
第十节 临床实验室样品的检验... 7214 \+ o9 r+ z a' H, E: w
第二十五章 临床病理学检测标准操作程序... 7226 `7 [9 T; \8 \; d3 }% ~; Y. r
第一节 血液学检测的血液标本... 7226 O# }; B: P$ o E
第二节 临床化学... 729) ~( l; \1 c+ p# ?) Q
第二十六章 骨髓细胞评价... 740
7 D! Q% n% z, g1 T2 R" l第一节 骨髓造血与血液毒理学... 7400 ~/ ~0 q0 p& h
第二节 大鼠与小鼠骨髓检查标准操作程序... 740
! G9 p% g* e. }$ J \1 S第三节 犬骨髓的检查程序... 746# z' \6 B1 [9 @& }9 i+ p3 C
第四篇 符合GLP原则的遗传毒理学试验... 749) A" P. w4 `, P6 \& Q- x" N* X
第二十七章 遗传毒理学试验概述... 749- N- E: a) }6 \4 C3 Y y4 J
第一节 遗传毒理学评价... 749
& M2 @( B" o+ Y8 O I第二节 遗传毒理学试验原则... 754
& r" p+ L3 v8 `4 {' c' n: A* E/ I第三节 OECD GLP原则在体外实验中的应用简介... 7567 @% {2 P& ?6 T/ a! a1 g: j
第四节 遗传毒理学试验的生物安全及防护问题... 760. u1 F8 X! t, n( g+ s4 |
第二十八章 体外遗传毒性试验通用标准操作程序... 7627 R" r. ~2 H/ L: K& Z
第一节 体外致突变试验的操作与安全性规程... 762
# {* Z! ?5 i- K/ m {8 ^第二节 体外毒理学试验供试品处理、称重和处置... 764
8 m4 _1 V9 X9 P) [第三节 体外毒理学试验放射性供试品的储存、操作和管理... 766
2 N3 W+ D! { O$ \第四节 微生物材料的贮存、操作和处理... 7666 i. R/ `& `$ `7 b3 E6 f7 i
第五节 组织培养材料的贮存、操作和处理... 767
2 ^6 Z* Y# A1 [ O# y$ H第六节 生物安全柜的使用... 769
3 ^) u. g4 S- b% U5 O第七节 高压灭菌器及灭菌锅的使用... 7704 L7 N) z: |, x ]: }
第八节 菌落计数仪的校正和使用... 771
$ [+ F' f" }; W( D0 `/ ~( r第九节 体外毒理学试验结果的记录及归档... 771
4 a5 Z* j1 U. k0 g0 r$ u第十节 培养基和玻璃器皿的灭菌... 772
: T4 F$ ?, E& d/ V5 z" _: M4 d第十一节 肝匀浆和S9混合物的制备... 773
: T) M, T. E. t第十二节 肝S9制剂质量控制试验... 777
$ U9 V: ^3 O. u% D9 V( T第十三节 组织培养细胞的培养液的制备、质量控制和贮存... 782
) f {4 q0 Y( ~& k8 P第二十九章 Ames试验相关的标准操作程序... 786 `" J* a/ U+ m. l# G
第一节 Ames标准试验程序... 7867 H0 u- A4 v$ S! p! k
第二节 试验菌株的维护和保存... 7964 H+ N: J" k& H( ]1 g9 q
第三节 Ames试验指示菌株的特性鉴定程序... 799! E2 q0 ~: N4 \5 N2 Y+ Q( K! X' R
第四节 Ames试验质量控制... 802- I) h& A1 j) C1 l
第五节 Ames试验菌落计数及其评价... 803$ q( \) U; o4 Y, ^; }
第六节 Ames 试验试剂的配制及储存... 810
0 x& v. r- K& F( I: @* G第七节 Ames试验方案、报告、QAU审查... 828- x0 I- p# E5 Y) s& K: R* s; k; d
第三十章 使用大肠杆菌作为指示菌的致突变试验... 840+ p t5 |5 d \& ^
第一节 简介... 840
G2 b% x" H' _2 [" P第二节 大肠杆菌TRP回复突变试验... 840
$ l6 [& O; `( d, c# q7 b第三节 大肠杆菌DNA修复试验... 844# }, Z$ T' u( X+ r6 P; |- f# o- y
第四节 大肠杆菌TRP回复试验培养液制备、质量控制和贮藏... 846
8 ]7 A* o0 [+ r3 R第五节 大肠杆菌DNA修复试验培养液的制备、质量控制和贮存... 8480 |8 _ Y8 Y7 {% t7 c' t+ l7 {* P
第三十一章 酵母菌基因突变试验... 851
0 s1 F" W& D3 N& Q0 K- n; r第一节 酵母菌D5重组试验及结果分析... 8518 B- x1 f# Z5 B# R
第二节 酵母菌D5的质量控制、维持和贮存... 853
, ^0 F7 F! z- ?第三节 酵母菌D5的有丝分裂重组试验... 854' o/ U% [5 e8 ?+ P" {; r' x2 v( A6 H
第四节 酵母菌D5重组试验中培养液的制备、质量控制和贮藏... 855/ \3 [. J* F# l
第三十二章 符合GLP原则的微核试验技术... 8586 r" a& l$ r! \( R# `
第一节 啮齿类动物体内骨髓细胞微核试验程序... 858# l; w9 z! G& K+ h0 h Z
第二节 体外细胞微核试验... 859
# ]! b/ v2 }+ d U9 k第三节 微核试验的标准操作规程... 8646 D, c$ R' |. H J/ R
第四节 微核试验的试验方案、报告及审核... 865% Y& E8 m- \1 L) [( I3 `
第三十三章 符合GLP原则的染色体畸变试验... 8754 O# ~0 Y" f$ n; D1 U) |
第一节 体内染色体畸变实验方法学... 875, L, S1 n8 ]- J
第二节 体外染色体畸变试验程序... 8784 j$ @( x5 Z5 A* N. Y
第三节 体内外染色体畸变试验常用程序... 888
2 X% c& _1 k8 M( L3 @6 K+ Q第四节 体外细胞遗传学代谢活化系统的应用... 908( W) O8 K6 C* g; z
第五节 染色体畸变试验方案和报告的起草及审查... 912
2 _ D V* a+ S/ ~" l) @" U7 r0 f第三十四章 DNA的损伤与修复检测——彗星试验及UDS试验... 924$ `9 L4 E5 V, @* f- _/ @% j
第一节 DNA损伤的检验——彗星试验程序... 9246 ?( x! k: ~7 J7 M1 e' e* T/ m3 j
第二节 应用程序外DNA合成（UDS）试验检测大鼠肝细胞DNA修复... 9265 E( J& p7 {+ ?5 l
第三节 人细胞DNA修复试验... 930
$ [# l3 s- V8 c0 ]$ q% |2 w第四节 用[H]—脱氧尿苷分析DNA修复试验... 932
* C* g$ `$ S9 F( O# c* D第五节 放射自显影DNA修复实验... 933% X) ~8 U, j' }) W, K
第六节 与UDS相关SOP. 934
7 M: g3 F. k. Y第七节 UDS实验试剂配制... 955
+ \. w* g4 b9 U& |第三十五章 哺乳动物细胞基因突变试验标准操作程序... 971; d/ [5 U! w, T6 p8 ]$ N, e9 y
第一节 哺乳动物细胞致突变试验概述... 971
+ O' S$ ?: F+ ?第二节 L5178Y小鼠淋巴瘤TK基因正向突变试验... 973; |6 C) `! Z2 s* s6 S) w4 a
第三节 L5178Y/TK小鼠淋巴瘤试验方案的起草... 10017 c' p% c) o! _
第四节 V79和V79衍生HPRT-/GPT+ G12细胞致突变试验... 1004
- i L1 a' \% p `6 Q8 ]第五节 CHO HGPRT 正向突变试验方案... 1007 K; d! L2 b/ e; X
第三十六章 细胞转化试验方法学... 10135 z$ T* ~2 {. E, i) z- `( s# t
第一节 叙利亚地鼠胚胎细胞体外恶性转化试验... 10132 y8 ?8 w( X; Q$ D) m
第二节 BHK（幼年地鼠肾细胞）细胞转化试验... 10164 ^: z+ J% h* k- ^) v" k, Q/ w
第三节 实验瓶皿的气体调节和维持... 1017
3 \6 p9 T% R) J" v3 e# Y第四节 琼脂糖中克隆生长情况的计算... 1018
% g6 [# A- p$ X/ a$ P第五节 细胞转化数据的评价... 1019- K+ e4 E: ~/ F5 ?
第六节 细胞转化试验标准操作规程实例... 1020
+ d, W* N: g& ^+ E- y; Q6 w5 z第七节 细胞转化试验试剂配制... 1032
5 ~9 e6 C5 `7 V1 w第五篇 在GLP条件下的生殖毒理学性试验方法学... 1
" X$ c$ ?! C; L6 N8 b第三十七章 生殖毒理学性试验概述... 1
, N1 u4 S; X9 B! Z/ K第一节 生殖毒理学试验方法学进展... 1
0 i/ h0 `# t" G' i, w" [第二节 GLP要求... 3
% M: U6 X* `4 L# W# Q第三节 ICH推荐的研究方案—— 联合研究... 3
$ \1 t! j3 Z$ ~# i第四节 方法学问题... 62 W+ c. s: ?. {- u( d; b0 }4 l
第三十八章 符合GLP法规的生殖毒理学方法... 13
0 p ~0 _% p. _' @5 w# T' I- P- d第一节 啮齿类产前发育毒性体内评估... 136 T/ n9 k1 H% q% k
第二节 体外致畸试验——中面部组织和继发腭的器官培养... 26
# k0 Y2 D, R; w第三节 雄性生殖毒理学体内模型... 337 ]+ X+ ]5 l- [/ D+ _* u
第四节 啮齿类交配指导原则... 408 _8 h8 j4 ?8 O6 Y3 }! [! u% E! j
第五节 雄性生殖系统组织病理学技术... 45( u z: u4 n0 O# r8 E' m
第六节 睾丸精子头计数程序... 54( q ^. o2 ?; N1 W' @: K& N v5 B+ c
第七节 体外致畸研究中大鼠胚胎的培养... 584 T4 ]& u$ o: m( o3 t
第八节 致畸试验操作程序—— 大鼠... 65
2 `9 i8 V, X7 z, O第九节 致畸试验操作程序——兔子... 68! w2 Y J% {" b3 d
第十节 剔除胎鼠和胎兔内脏进行骨骼检查程序... 71; ]! z1 n2 V4 r* ^- x; |
第十一节 对胎兔和胎鼠进行茜素染色... 72
' a$ l" I8 l; F! B- U: u第十二节 胎兔和胎鼠的骨骼检查程序... 74/ X0 r! _) Y5 W% _+ ?8 j8 C% a
第十三节 Bouin’s液固定胎鼠的观察程序... 75
( C$ ?$ m4 T4 m& o# _3 T" ~第十四节 Bouin’s液固定胎兔的观察程序... 76
1 ?5 R8 w% K. k9 ^% w7 E- B |5 s第十五节 大（小）鼠显性致死试验程序... 77
( I+ a8 @5 g4 A9 B第十六节 大小鼠一代繁殖试验程序... 79
) G# r6 `4 o' o2 m第十七节 啮齿类胎儿的形态学和行为学观察程序... 80
1 K* H4 O/ y/ _( \4 }4 D. p第十八节 阴道涂片以判定是否交配成功程序... 832 |4 p$ e5 U; M$ r L8 |5 \. f
第十九节 繁殖试验：生产和泌乳... 83
! Y! z" W7 y1 r g3 P" J第二十节 胎儿性别辨别与称重（啮齿类）程序... 844 v0 L% h4 T5 Q
第二十一节 胎儿的断奶、随机分组、编号及处理（啮齿类）程序... 851 v* X' S) r2 H! F/ H! Y) ^
第二十二节 阴道涂片确定动情周期——大鼠... 86
, z7 R( ?& {1 R3 w3 |; l* p第三十九章 生殖毒理学试验质量控制与审查... 87
- w( X4 e8 `7 _! e( C第一节 简介... 87
: J3 G! |4 o0 j- Y2 {2 E7 k3 h9 d第二节 发育和生殖毒性试验的质量保证... 87$ \* b/ |& ?$ r2 Q: a+ e
第三节 质量关注和质量控制措施... 92
* |& m$ ?( i1 D5 w8 B第四节 结论... 95: }, p8 n6 T5 s1 |- \
第五节 生殖和发育毒理学研究的审查——实例... 96
7 M. `8 K; Q/ i% m5 e6 L! M第四十章 生殖发育毒理学术语... 105
/ a- D* F' L$ Z5 r+ G第六篇 体外细胞毒理学................................................................................................... 117; ]- f/ e6 J7 {+ |& f* v& U
第四十一章 体外毒理学在药物安全性评价中的应用简介... 1172 D4 Y; j% J6 Z- M9 ^. G0 X8 p
第一节 概述... 117
; h) T5 g% m% Q3 l9 E8 X第二节 体外试验的证实程序... 118
t( `$ r+ `2 u, z8 j2 T1 \第三节 体外试验加入管理要求中的程序... 1191 Y k: k, [$ m# ?, X/ t, F* l
第四节 体外试验被考虑接受的领域... 1190 B9 w9 L7 Y! `* Q2 P
第五节 对于医学产品临床前开发的一般指导... 120% U% L0 x& m) n/ x* v; Z8 Q% M- ` M
第六节 欧洲替代方法证实中心... 1204 j+ ^/ Q% Z% }( m
第七节 体外毒理学实验的优缺点比较... 120" u( M5 B4 @ j: f. @- p9 S( `
第八节 人体肝组织培养材料在代谢、毒理学研究中的应用... 121* J. h5 j% I, W9 W' M4 k
第九节 研究肾脏毒性体外模型的进展... 123
% v5 Q; H6 @# y# l: a第十节 心血管细胞培养技术在药理、毒理学中的应用... 126! H$ L6 a/ x9 D4 a9 v" |7 q/ O4 |/ [0 j* H
第十一节 肝细胞制备实例—实验动物原位灌流分离完整肝细胞... 128) u" [- D# [6 r, f
第十二节 肝细胞制备——切除肝脏的灌流... 131% O; z& E, r! b1 p/ W" ?8 M- l6 d9 d
第十三节 肝细胞冻存... 132- y# \: ?7 O: ~, H' p' B: W6 f' z
第十四节 肝细胞培养在药物安全性评价中的应用... 133
8 t/ Z% R; l) O* R第四十二章 哺乳动物细胞组织培养技术... 134- p" b# L, x) {- v. U- j& J
第一节 概述... 1347 c4 `4 D' o/ E
第二节 无菌技术... 134" L, }. u; r, c7 s
第三节 单层细胞的胰酶消化和传代程序... 137% j7 V/ i$ `) S i% E; }- d& W
第四节 悬浮培养基中细胞的传代程序... 138
6 A. F0 A, V, w8 F5 Y+ {. l8 Z# B. b第五节 在单层培养基中生长的人体细胞的冻存程序... 1398 o6 ]/ ~( r1 A4 }& ~+ a: B" s0 _
第六节 悬浮培养基中生长细胞的冻存程序... 140 G* s4 a' f B; ^. U" P% D
第七节 冻存细胞的解冻和复苏程序... 140% ~! l+ y5 S& \6 `, o6 Z [
第八节 细胞计数及存活率测定程序... 141- v; e% \% m# h0 N/ F6 x$ t6 p
第九节 支持试验程序... 142
: m/ f+ \5 u% R) ?( L第十节 评论... 144
, |& y% H7 e3 O" A% E第四十三章 检测细胞毒性的体外方法... 146! f$ ~$ h0 T4 O
第一节 细胞毒性试验总则... 1469 r: j$ k R- t* D; T
第二节 细胞存活率测定标准操作程序... 147( b5 |0 @3 i2 Y# ~* b
第三节 检测细胞毒性的试剂和溶液... 157
( c( @% b0 w' g' P第四节 评论... 158- t7 z! e, L8 r* i# R* o
第五节 细胞毒性试验SOP实例... 1657 z9 q& J! E+ W" L) L3 s- \" [
第六节 细胞毒性试验基本操作规程... 1670 Q% U% a! t$ |- p
第七篇 毒理统计学.......................................................................................................... 177
& R, n z: }4 E R第四十四章 统计学在毒理学安全性评价中的应用... 177
3 ^1 F6 S$ R, @* X j第一节 前言... 177
h4 } D# x# D- M第二节 选择统计学方法的原则... 178
$ S3 j. i5 @" k第三节 假设检验：单因素参数检验... 181- r% x, n0 C M) G: p* g
第四节 分类和分级资料的假设检验... 194* w; }9 u0 W5 f' e3 c
第五节 在毒理学中数据分析的应用... 202
) O3 ~: O- o& H; t( X( a* }第六节 综合评价实验结果的统计学意义和生物学意义... 206
: g* ?8 C$ ~8 _: f7 R6 ]7 R w第四十五章 毒理学安全性评价中毒理统计学问题... 207
6 c1 K% t0 H# A- ?第一节 毒理统计学中的常见文体及术语... 207
, c& {2 W p: n3 t; S% l7 O第二节 常用统计学问题... 2127 K, _& m) K, z+ F( o( r$ G
第四十六章 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240/ }( D4 y$ P9 s* m) h1 q
第一节 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240% B9 v7 L; ^* J: n
第二节 啮齿类动物致癌试验统计学分析... 250
5 O- \4 d5 j% B+ w2 o& @, I第八篇 符合GLP原则的供试品管理... 254. ]$ Y6 [; {9 A# Y
第四十七章 在GLP原则下供试品与对照品的管理... 254
/ s: \% A: Z* o$ t9 N; E0 r8 ?第一节 供试品管理的概述... 254
7 x' V$ i1 J* l8 \ @. H1 F第二节 供试品管理标准操作程序模版... 259
, d: S- b7 j# t/ L* C; j I7 c第九篇 符合GLP原则的仪器设备管理... 273% S/ l8 Q8 g& c0 p3 P7 X
第四十八章 符合GLP原则的仪器设备管理总论... 273
0 v+ O* Z3 l% U& g8 f第一节 仪器设备管理的GLP要求... 273. e$ z: U! I2 l; ~
第二节 仪器设备管理校准与维护的SOP 的起草指导... 2776 v- ^4 Q4 W; `2 _* q) n- w
第三节 仪器校准与维护的SOP. 279, k, L0 _0 ]+ s, p2 J; K) t6 E
第四节 仪器校准与维护的SOP-SOP开发的流程图... 282" l9 `, d% ]' C* L
第五节 仪器校准与维护的SOP-SOP撰写的细节部署... 285. U/ H: {) o* `. P
第四十九章 计算机的安全与管理... 288
G8 l6 S/ r' z9 d7 I' ]& N4 M$ p第一节 计算机安全1——逻辑安全... 288
3 m | n* b6 I# s+ O第二节 GLP条件下计算机系统的数据备份和恢复... 2932 B( j! ?4 [- J2 d
第三节 计算机安全3——系统归档和还原... 297
6 a6 P7 U6 z2 `: e5 ]" I2 _9 ?# K; p第五十章 仪器设备SOP实例... 300
6 J$ l) g# n2 [7 L/ }# a第十篇 质量保证与质量控制... 310
% ~ v' C, Z, i9 m9 p) A第五十一章 质量保证部门及其职责... 310- j8 l# X [/ {4 D7 u
第一节 质量保证部门及其职责概述... 3109 b l, |$ o6 \2 X c o
第二节 如何建立质量控制与质量保证体系... 315
& r# D8 _2 n% V7 p1 f9 p6 c ~0 r' [, v第三节 OECD一种符合性实验室检查和审核操作指导原则简介... 319
8 L- A* I7 p7 H( C7 O) Z# b第五十二章 毒理学具体试验的审查... 327. q9 m. g% |2 B' |# S
第一节 GLP符合性非临床研究机构的质量保证部的职责... 327
8 M3 e0 Y2 {$ p- E2 l, w第二节 一般毒理质量控制... 330' ~3 J6 K1 c1 G) a3 s6 f" t
第三节 免疫毒理学质量控制考虑... 336
0 J: m: T: K+ ^9 Y3 n0 D第四节 遗传毒理学研究的质量控制... 3384 K/ j' k9 e' ? H9 f$ ]# W! j" j
第五节 如何审核病理学数据... 340
; F+ _% j: ]; Q3 ^7 m" u: m第六节 啮齿动物致癌研究的病理学质量保证... 342
# I- f' ~$ ?0 l+ r+ Z/ F1 _; |, j第七节 临床病理学实验室质量控制及检查... 348
9 s( G9 _( Q" F( j第八节 确定符合GLP标准要求的核查... 348. s- P) a+ C' ^8 E9 X
第五十三章 非临床安全性评价机构人员考核内容... 357$ I: Q" F' Q$ k* \8 h2 s
第一节 专题负责人的管理和职责... 357
, q% i# h+ \7 X0 s: Y g; H7 K第二节 试验机构人员考核考虑的问题... 363
* G8 e6 n6 k6 n# S$ L1 A第十一篇 符合GLP原则的研究资料归档... 368
: {1 Q. q; F3 t2 Y9 z第五十四章 符合GLP原则的资料归档程序... 368; l# C8 X. C) n; W" e2 b- G. p
第一节 概述... 368& N. V) z3 {8 [8 {! F* j7 j9 l* @
第二节 原始资料的归档... 3707 \# ~/ F9 T* L0 P
第三节 符合GLP原则的电子资料归档的指导原则... 376 v# {3 ]: e0 \/ s3 w2 U' m5 V
第五十五章 归档的标准操作规程范例... 381
9 t4 R6 Q4 g/ M+ M第十二篇 毒理学试验设计方案模板... 391/ U; o% V6 x: M1 m! o. r
第五十六章 毒理学试验方案模版... 391
4 x- l, h1 s$ `2 k. l. g& ^3 l第一节 GLP法规对试验方案的要求... 391
6 P" y7 t$ w0 n* v第二节 一般毒性试验方案模版... 393& H" |& n8 d O* f. V. }6 N4 ~
第三节 局部毒性试验方案模版... 398! y$ L& V1 ~0 X1 B
第四节 遗传毒理学试验方案模版... 416
; I& k {( Y# G第五节 啮齿类长期致癌试验... 418
: H0 L% E; A) u: h第七节 体外细胞毒理学试验方案... 4241 ~" y! L9 D7 ?+ }
第八节 安全性药理学研究模板... 429" y- y0 _' R, F, w- v$ n
第十三篇 毒物动力学... 434) k- p& u) B! N: Q
第五十七章 毒物动力学在药物非临床 安全性评价中的基本原理和应用... 434
! x0 ?* E$ U0 A! l第一节 毒物动力学概述... 434
( o! S3 q9 D# E+ {第二节 毒代动力学研究指标... 436
) {! r5 d, ]4 K. W8 T' x6 ^第三节 生理毒物动力学（PBTK）... 440! O( H% }9 i, M8 X
第四节 毒物动力学的应用... 441
, G1 ?, B3 a- A! S: U" F1 |" U第五节 小结... 4533 i- a: `/ S. y' _0 K# J4 R
第十四篇 新技术新方法... 454! g3 A& ?- K. C
第五十八章 在现代毒理学研究中的新技术应用... 454
9 u+ j- o* s* s' J第一节 PCR的标准程序及优化... 454
6 B$ O9 l4 C* s* r5 T$ @$ q( [第二节 在凝胶和印迹中放射标记蛋白的检测及定量... 462
6 g3 l- ~0 M' i, H第三节 Northern斑点分析... 468- A; `) r! m9 J, I% n
第四节 单向蛋白质SDS凝胶电泳... 476+ q; G: Z; u. |) r# T9 v$ z
& t$ S) ?" h# W* o" l
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