作者：朱飞鹏 ⊙ 编辑：林川
作者简介：朱飞鹏，博士，国家食品药品监督管理局药品审评中心，副主任药师，研究方向：中药新药技术评价。
编者按：本文总结近年来抗肿瘤中药的申报及审评情况，对抗肿瘤中药研发中存在的问题进行分析，并结合药品研发的特点和规律，提出抗肿瘤中药的研发的思考和建议。
恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者的生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的优效药物来满足临床治疗的需要。近年来，中药抗肿瘤的研发异军突起而被广泛关注。由于肿瘤适应证的特殊性，加之中药本身在质量控制、药理毒理特点等方面的复杂性，使得抗肿瘤中药新药的研究面临着巨大的困难和挑战。
1 近年来抗肿瘤中药的申报及审评情况
这里的抗肿瘤中药新药是指申请用于肿瘤患者治疗的药物。近年来该类中药新药申报的数量较多。经过对申报新药受理号介于2003～2008年、审评完成时间在2005～2009年之问的80余个(按受理号计，不包括仿制、改剂型的注册申请)肿瘤适应证的新药申请情况进行统计发现，申报的数量从2003年开始逐年增加，2005年达到高峰，之后又逐年下降，2008年下降到最低点。综合来看，这类新药有以下特点：①经过提取、精制后的有效部位制剂(注册分类第5类)和有效成分制剂(注册分类第1类)较多，约占48％ 。②申报的新药选择注射给药途径的较多，约占28％。③人参、灵芝等菌类中提取的皂苷、多糖类成分的制剂较多，约占27％，尤其以人参巾提取的皂苷成分制剂为多。④ 绝大多数新药的药理机制研究不充分或缺少相关研究。⑤ 多数新药的药理作用物质基础不明确。⑥非临床药效学的抗肿瘤试验的抑瘤作用较弱，抑瘤率大多在20％～50％之间。绝大多数新药在观察抑瘤作用的同时，还进行了增效减毒、增强免疫的药理试验。⑦毒理试验结果提示，中药新药制剂的毒性普遍较小。⑧临床定位多较为宽泛。同一个新药申报的功能主治常常既包括抗肿瘤，又包括增效减毒、增强免疫。⑨临床研究多为加载试验，常常与放、化疗联合使用。
药品研发向来以高投入、高风险著称，抗肿瘤药更是如此。很多抗肿瘤中药新药由于各种原因最终没有获得批准。经过统计，近年来被批准临床的新药注册申请不足50％，完成临床研究后申报生产的新药被批准的概率更低。
2 抗肿瘤中药研发中存在的主要问题
药品审评的最终目的是保证药品的安全、有效和质量可控性。一般来说，不批准的理由包括药学、药理毒理、临床等方面。申请抗肿瘤中药新药目前存在的主要问题有：
① 立题依据不充分。申报新药的组方缺乏中医理论或试验研究结果的支持依据，或提供资料不支持现所确定的有效部位。也有的新药研究前后缺少相关性，开发的临床针对性小强。比如，有的新药在前期的处方筛选时针对的是抗肿瘤，但后续研究则将义将临床定位变更为改善症状、增强免疫等，存立题研究方面有很大的随意性。
② 工艺路线确定的合理性依据不足。比如，在确定工艺路线时采用小鼠移植瘤模型的抑瘤率作为优选工艺的考察指标。但临床研究却不把抗肿瘤作用作为主要的观察内容，工艺研究与临床研究明显脱节。另外，质量标准研究存在的含测、鉴别方法方面的缺陷也不在少数。
③给药途径选择的合理性依据不足。很多抗肿瘤新药直接选择注射剂，甚至同时申报有口服制剂和注射剂，缺少对所含化学成分的理化特性、药理作用的充分研究。如某些1类新药选择注射给药，但进行的药动学方面的研究欠深入，缺少与口服给药途径的对比研究。这样的研究结果难以为合理选择给药途径提供有益参考。
④ 非临床有效性研究的针对性不强，不能发现受试药物的作用特点。常见问题是漫无目的的进行一系列的药理试验，诸如抑瘤试验、与放化疗配合使用的增效减毒试验、增强免疫试验、抗应激试验，乃至于抗炎、镇痛试验等，试验设计毫无目的。虽然进行的试验很多，但很难总结出受试物的药理学活性特点和优势，且有些试验结果之间相互矛盾。这样的研究多属于按照指导原则进行的做作业式的研究模式，没有充分考虑受试物的特点与拟定适应证之间的相关性。
⑤临床定位过于宽泛。申报单位在拟定临床适应证时常常仅从市场的角度进行考虑，认为越宽越好。但却缺少相应的非临床药效学研究资料，或者提供的资料与拟定的适应证缺少相关性。这种情况下，后续的研究将会存存很大的开发风险。
⑥临床有效性难以评价或疗效不明显。从对临床试验资料的市评情况看，在试验设计、有效性观察指标、统计分析等方面存在较多不足，导致已有的研究资料难以为受试药物的有效性提供支持依据。最常见的是在有效性评价指标的选择和统计学应用方面的问题。由于中药制剂本身的药理作用特点，临床研究中常用的经典的肿瘤终点指标常常不被作为主要的疗效评价指标，而代之以中医证候或临床症状的改善，附加一些免疫、牛活质量、体重等指标进行观察。这样的设计难以获得相关专家的广泛认可。
3 抗肿瘤中药有效性研究面临的挑战
抗肿瘤新药的研究中存在的问题主要存有效性方面，而临床有效性研究中的问题尤其突出。目前临床上抗肿瘤药物临床有效性评价指标大致有总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、疾病进展时间(TTP)、无病生存期(DFS)、治疗失败时间(TTF)，以及患者自评结果和生活质量、客观缓解率(ORR)等。另外，还有一些基于症状改善的疗效评价指标，如体重的增加、疼痛的减轻或止痛药用量减少、生活质量评分(QOL)等。
近年来，生物标记物也逐渐被作为抗肿瘤药物疗效的评价指标。化学药，尤其是细胞毒性药物，在既往的研究中积累了较多的研究经验。近年来发展迅猛的分子靶向药物也有与其相适应的较好有效性评价方法。
对于中药抗肿瘤新药来说，其评价指标的合理选择面临更多的困难和挑战。其一是大多机制不突出，药理作用较为缓和且特点不突出。其二是抑瘤作用不是主要优势，近期疗效指标不明显。其三是大多与放、化疗治疗措施联合应用，影响因素较多。其四，多数中药以改善症状为主，或者以增强免疫为主。但这些短期改善与真正的临床受益之间的关系难以证实。其五，中药提倡辨证论治，治疗理念、方法与化药的单一靶点、机制明确的治疗特点明显不同，也带来评价方法不宜简单套用化药的评价方法。由于中约抗肿瘤的疗效评价标准的研究起步较晚，很多方面尚难以达成共识，评价标准的规范化、系统化、深入化方面亟待完善。
4 对抗肿瘤中药研发的思考
理想的肿瘤治疗目标是获得最高的肿瘤缓解率、较长的生存期和满意的生活质量。这个目标不管是中药还是化药，乃至于所有的治疗措施都是一样的。关键在于如何针对各自的特点，找准合适的治疗窗口，选择合理的疗效评价标准来进行合理评价，而这一切又以保证临床既有的获益为前提。对于中药新药的研发来说，上述新药研究的原则同样需要遵守。让患者获得较高的缓解率、更长的牛存期和较好的生活质量，与已有的治疗药物比较更具有优势，联合其他治疗药物使用时，不能降低所联合药物的疗效或增加其毒性，试验设计应能够排除影响因素，观察指标应客观、公认和有较好的可重复性等，也是中药抗肿瘤新药的研究目的和坚持的原则。基于上述认识，结合既往新药审评中发现的问题建议，在进行抗肿瘤中药新约的研发时，关注下列问题。
①注意探索性研究及非临床与临床研究之间的桥接。探索性研究既包括临床前，也包括临床研究。良好的临床前研究可以为临床研究提供较为充分的信息支持，为临床适应证的选择、方案的制定和实施提供依据。抗肿瘤药物的临床研究过程与一般药物临床研究并无区别，也包括I期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。由于动物试验的局限性和大部分非临床抗肿瘤试验与临床的相关性较小，临床的探索性研究非常重要。这些研究包括对不同受试人群的探索、不同给药方案的探索以及不同瘤种作用的探索等。比如，I期临床试验主要日的是评价药物的耐受性、药动学，推荐后期研究给药方案；Ⅱ期临床试验主要探索药物的有效性，同时也观察安全性。Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。从申报新药的审评情况看，绝大多数新药的探索性临床研究存在不足，或者根本就没有进行探索性研究。有必要强调Ⅱ期临床试验的探索性研究。该阶段试验的合理设计和必要的探索性研究，可以及时淘汰一些有效率低或不良反应高的受试药物，并发症合理的给药方案。
②根据相关研究结果，明确受试药物的作用特点，合理选择有效性评价指标。一般认为，中药大多近期疗效不好而长期疗效较好，需要针对该特点进行设计。比如，如果前期研究结果提示受试药物的优势在于毒副作用小，能够提高生活质量、延长生存期，那么就需要针对该特点提出临床假设，合理设计试验方案。如果前期研究结果提示可以增效减毒，则需要针对增效减毒进行试验设计。
③在选择有效性评价指标时，需要注意各种指标的优缺点和其适用性进行合理取舍。比如，OS属于直接测得的临床受益，容易精确测量，但存在有需要大型研究、耗时较长、易受交叉治疗影响、得不到症状受益信息等不足；ORR为非直接测得的临床受益，通常反映药物存少数患者的活性，与生存期相比，数据较为复杂；生活质量评分虽可以用来评估与健康相关的生活质量，但以QOL来衡量药物的结果可能只能说明某种药物相对其他药物来说毒性较小，并非其有效性更好。而且QOL受到的影响因素较多，不同的瘤种、文化背景、性别、家庭情况、经济状况等都会对其结果有所影响。
另外，由于尚不能肯定生物标记物能否合理预测临床受益，目前常不能单独将其作为上市批准的依据。而目前临床研究中广泛使用的中医证候的评价方法虽然有一定的中医学特色和合理性，但由于分歧较大、与长久的临床受益的相关性不明确、评价方法建立的基础研究不足等问题而难以推广使用。这些都需要在设计临床方案时加以考虑。宜根据所研究的药物类别、肿瘤类型、当前临床治疗状况以及开发目标等来综合考虑，合理选择合适的主要和次要疗效观察指标。
④如果是联合用药，试验的设计应能够提示该受试药物不会损害患者既得的利益，比如在生存期、客观缓解率等方面。同时，不会增加所联合使用药物的毒性。否则，这样的联合用药是不合理的。
⑤关注新药的优效性问题。如果有类似药品已上市，新药没有任何优势，从药物经济学的角度，显然是不合适的。由于新药的优效性是上市后的核心竞争力之一，开发者宜在立题之初就对该问题加以考虑。
⑥ 由于肿瘤的初治对于预后有很大的影响，出于伦理上的考虑，初治的患者，尤其是早期的肿瘤患者，如果有较好的治疗措施可供选择，不应该入选试验病例。新药临床试验一般应选择标准治疗失败或没有标准治疗的晚期肿瘤患者。
⑦关注如何选择现有的生活质量的量表和国外量表的转化问题。新药临床试验一般来讲，不同的瘤种宜选择不同的量表。另外，存对国外量表的转化过程中，宜考虑量表的过信度、效度、反应度的评价，并考虑文化背景的影响等。
另外，与药品的安全、有效性相关的工艺研究、质量控制研究，以及对临床、非临床药理毒理研究的质控等，都是在抗肿瘤中药新药研究中所必须要注意的。比如，在使用影像学方法进行疗效评价时，应制定详细的反应和进展的标准，并采用与试验无关的独立阅片专家组进行盲法评价，保证评价尺度的一致性，减少偏倚。
由于肿瘤生物学研究的进展，肿瘤疾病的药物治疗从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标较之以往也出现了较大的改变。目前中药的开发既面临很大的机遇，也存在有巨大的挑战，尤其是在临床有效性的评价体系的建立方面，需要完善的地方工作还有很多。这需要新药研发与评价的各个环节、各个方面联合起来，通力合作，使抗肿瘤中药新药的研发能够得到更好、更快的发展。
摘自《中国药学杂志》2010年11月
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