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为了引导创新药物的快速开发、控制新药研发过程中的临床风险，美国食品和药物管理局于２００６年颁布了“探索性新药研究”指导原则，提出在进行传统的Ⅰ期临床试验之前开展零期临床试验的概念，并取得了一系列有意义的结果。随着我国自主创新药物的研发体系的建立和发展，能够快速筛选、降低成本、减少风险、提高新药开发效率的探索性新药临床研究方法愈来愈受到关注。但在我国零期临床研究尚处于起步阶段，没有相应的法规和指导原则，缺乏合理的研究设计和专业的研究人员，零期临床研究本身也存在一些局限。本文就创新药物的零期临床试验的概念、研究方法、检测方法、适用药物、优势与不足及与传统临床试验的区别等作一综述。
创新药物是指具有自主知识产权专利的药物，从实验室发现新的分子或化合物开始，需经过动物实验了解其安全性以及毒性反应、在动物体内的代谢过程、作用部位和效果，再通过首次人体试验和各期临床试验，证实安全有效及质量可控制之后才可以获得药物监管机构的批准，通常经历１０到１５年的时间，耗资可达数十亿美元。近年来，为适应市场需要，国内外医药公司和科研工作者致力于开发以抗肿瘤药物、大分子药物为主导的创新药物，但据文献报道大约只有１０％创新药物能最后进入市场，而在研究越早期阶段停止问题药物的研发，越能最大程度地降低损失。如何早期从一组候选化合物中确定最有价值的先导化合物进行后续的研发？如何提高临床前试验结果的预测价值？这些在动物体内安全的药物在人体一定安全吗？它们在人体的组织分布特点如何，是否能在人体内有效地与靶点结合？按照传统模式，回答上述问题需要至少完成传统的Ⅰ期所有试验，甚至需要Ⅱ期和Ⅲ期的确认，不仅需要大量受试者暴露于试验药物之中，还需要花费大量时间和金钱，而临床试验过程中一旦药物出现安全性问题，后果更是不堪设想。
为了引导创新药物的快速开发、控制新药研发过程中的临床风险，美国食品和药物管理局（ＦＤＡ）于２００６年颁布了“探索性新药研究”指导原则，提出在进行传统的Ⅰ期临床试验之前，开展小规模人体“微剂量”研究的思路，即零期临床试验的概念。随着我国自主创新药物的研发体系的建立和发展，能够快速筛选、降低成本、减少风险、促进更多的有效化合物上市的“探索性新药研究方法”愈来愈受到大家的重视。本文就创新药物的零期临床试验相关问题作一综述。
１. 零期临床试验的概念
传统的临床研究常由动物数据推测药物在人体进行临床试验的起始剂量，但人和动物间代谢酶种类及数量、代谢途径等均不同，药物在动物体内的吸收、分布、代谢及分泌与人体有很大差异，因此，这种简单的推断往往使临床试验，尤其对于创新药物的临床试验风险增加，２００６年英国ＴＮＧ１４１２造成的灾难性事件，为我们敲响了警钟。
零期临床试验是指活性化合物在完成临床前试验后未正式进入临床试验之前，研制者使用微剂量在少量健康志愿者或者病人（通常为６～１５人）进行的药物试验，收集必要的有关药物安全及药代动力学的试验数据，以评估研发药物是否具有进一步开发为新药或生物制剂的可能性，是从临床前试验过渡到Ⅰ期临床试验的中间环节。
进行零期临床试验的目的在于通过对化合物或剂型进行研究，获得包含蛋白结合率、酶抑制率等的人体药动学数据和包含与靶点的结合情况相关的药效动力学数据，以及采用各种影像学研究手段获得的人体组织分布情况，以便早期从一组候选化合物中确定最有研发价值的先导化合物进行Ⅰ期临床试验及后续的研发。另外，尽早了解先导化合物在人体的代谢特征，对于非临床安全性研究的动物选择、提高动物试验结果的预测价值也非常有意义。
2. 零期临床试验的研究方法
零期临床试验的研究方法主要包括：微 剂 量研究（micro-dose studies）和药理学相关剂量研究（pharmacologicallyrelevant dose）。
微剂量研究在人体进行的探索性药物研究，是使用低于１／１００动物实验数据的剂量值计算人体产生药理效果的剂量，目的是了解受试药品在人体药代动力学特点、评价其在人体的生物学分布及靶向效果、测定其的剂量范围和给药次数及顺序、明确两种以上药物衍生物状态下的药代和药效，同时对开发新型的显影探针或显影技术有很大帮助。美国ＦＤＡ和欧洲ＥＭＥＡ对微剂量的定义是：低于通过临床前毒理学研究获得的动物安全性数据而推导出的拟用于人体可能产生临床药理学效应剂量的１／１００，且最大剂量不超过１００μｇ的剂量，对于蛋白类产品，剂量需≤３０ｎｍｏＬ。
药理学相关剂量研究在动物体内进行的探索性药物研究，属临床前研究的范畴，其目的在于评价受试药品的药理作用，进行试验前应有临床前安全数据（敏感物种２周毒理学实验结果）。药理学相关剂量研究通常连续用药不超过７ｄ，起始剂量为敏感物种１／５０的ＮＯＡＥＬ（未观察到的副作用剂量）（ｍｇ／ｍ２），最大剂量 为１／４或１／２的ＮＯＡＥＬ或出现靶指标的变化或副作用。药理学相关剂量研究不仅对了解受试药品在人体的作用机制有极大的帮助，还能够在Ⅰ期试验之前提供人体内药代－药效相关数据，为确定采用单制剂或混合制剂、评价作用于同一靶向的两种以上药物及衍生物的人体内药效提供了参考，对进一步研发选择有希望的先导化合物提供科学依据。
３. 零期临床试验与传统的Ｉ期临床试验的区别
由于试验目的不同，零期临床试验与传统的Ⅰ期临床试验在受试者人数、受试时间、受试药物剂量、受益评估等方面存在很大区别，详见表１。
表１.零期临床试验与传统的Ｉ期临床试验的区别
４ 零期临床试验的检测方法
由于０期临床试验是微剂量试验，因 此 需 要有超灵敏和精确的检测手段来实现对药物及其代谢产物浓度的测定、药物与特定受体或酶的结合情况，以确定药物ＰＫ／ＰＤ的特征、提供药物与其靶点作用的信息、评定药物的作用机制、通过对药物生物分布的研究提供药物初步的安全性和有效性的信息等，目前应用的主要分析方法有：
（１）定量分析方法：主要包括加速器质谱仪测定法（acceleratormadd spectrometry, AMS）、高效液相色谱串联质谱仪测定法（liquidchromatography-mass spectrometry/mass spectrometry, LC/MS/MS）和电感耦合等离子体光学发射光谱仪测定法（inductively coupled plasma-optic emission spectrometer, ICP-OES）
（２）半定量分析方法：主要包括正电子发射计算机断层显像仪（positron emission tomography, PET-CT）、免疫 测 定 法（Immunoassays）和分子印迹（molecular imprintingpolymer, IMP）。
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ＡＭＳ是最灵 敏 的 方 法，可 以 测 到ｆｇ／ｍＬ水平的血药浓度，其灵敏度是高效液相质谱联用技术的１０００倍，且受试者的射线暴露值非常低，在有条件情况下应作为首选，但需要标记同位素且设备数量少，限制了其广泛使用；ＰＥＴ－ＣＴ具有较高灵敏度，可对化合物进行实时组织分布和靶向分析，对揭示化合物的靶点药理作用特异性有意义，且ＰＥＴ－ＣＴ数量越 来 越 多，可用于广泛开展工作；ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ对大多数分析物有较高的灵敏度，其测定已可以达到ｐｇ水平，操作简便、可批量测定；免疫测定法灵敏度可以比ＬＣ／ＭＳ法更高，但存在交叉反应和抗体产生滞后时间等问题。
５. 适合零期临床试验的药物种类
美国国家癌症研究所和雅培公司 于２００７年首先进行了抗肿瘤药ＡＢＴ－８８８的零 期临床试验，旨在寻找服药患者体内的生物标记物变化，评价 ＡＢＴ－８８８的药代动力学和抗肿瘤效果。从批准认可到完成研究并获得了关键性的生物化学及人体药动力学数据，ＡＢＴ－８８８零期试验只用了５个月的时间，而研究者在本试验后，不再需要进行单独给药正式Ⅰ期试验，可直接进行与其他抗癌药联合使用的Ⅰ期试验，为研究者至少节约了１年时间。但不是所有类型的候选化合物都适合零期试验，目前国际公认零期试验主要用于恶性肿瘤新药的研发。通常，具有以下特点的化合物，尤其是毒性较大的抗肿瘤创新药物，可考虑进行此种探索性新药研究：
１、具有可信任的靶向（靶指标的变化可产生预期的效果）；
２、治疗窗较宽；
３、预期在低 剂 量、短 暴 露 时 间 调 整 药 效 (用药时间≤７d)；
４、相对小样本的情况下（６～１５个）可评价药效的靶向效果。
６. 零期临床试验的优势与不足
零期临床研究尚处于起步阶段，其出发点在于节约成本，提高新药开发效率，为促进创新药物的开发提供机遇。零期临床研究的优势在于：试验前进行不需要扩大的毒理研究研究，且给药剂量很低，可以得到监管部门的快速批准，因此可明显地缩短开发时间周期，将非临床研究所需时间缩短至３～６个月；受试者数量少，给药时间短、费用低；可能带来的临床试验风险较传统的Ⅰ期试验小；可更早获得候选化合物对靶点的活性，利于更早地进行研发决策；提供早期准确的人体ＰＫ数据，预测准确试验剂量精确估计临床研究用样品精确估计临床试验中的剂量递增；对于有毒副作用的问题新药能及时发现、及早终止。因此，零期临床研究对创新药物，特别是对创新抗肿瘤药物的研发有很大的帮助。
但作为新药探索性研究，零期临床试验尚存在以下问题需要进一步探讨：国内目前无零期临床试验指导原则，尽管有少数新药产品获批在进行临床试验前在少量受试者进行小规模的试验，但属于小规模Ⅰ期临床试验，目的是研究安全性和最大耐受剂量，与零期临床试验存在本质的不同；缺乏合理的研究设计和专业的研究人员；缺乏具备高灵敏度和精确性的研究设备和相关经验的研究人员；缺乏对试验方法和结果分析确认的可信度，如研究用药剂量远远低于治疗剂量，研究是否能准确地预测治疗剂量下的药代学参数，即微剂量和治疗剂量范围内的药物代谢是否能保持线性关系？试验受试者人数很少，沿用传统临床试验评价方法，其评价结果是否能准确判断候选品的优劣，判断误差有多大，组内组间变异性有多大？通过试验获得反应药物与靶点相互作用的影像学数据结论是否充分？
总之，零期试验作为探索性研究，具有一定的优势，也存在一定的局限。目前以欧洲和美国为代表的国际市场对探索性研究持提倡态度，尤其是在ＡＢＴ－８８８的零期研究获得有意义的结果后。在“十二•五”期间，我国将有一百多个一类新药上市，依据我国国情建立相关指导原则，完善和发展快速筛选、降低成本、减少风险的创新药物研发体系，促进更多的有效化合物上市，对真正促进我国创新药物研发具有重要意义。
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作者：王 进，陈 刚，张彤，王兴河，首都医科大学附属北京世纪坛医院药物Ⅰ期临床试验研究室
出处：中国临床药理学与治疗学 2014 Apr;19(4)
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