棋到中盘：一致性评价这五年

棋到中盘：一致性评价这五年
  —读总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（2017年第100号）有感。

从2012年底一致性评价工作启动到08.25号CFDA发布2017年第100号公告，期间已近五年时间。五年来一致性评价工作经历了众星捧月的辉煌、经历了前路茫茫的困惑、经历了逢山开路的砥砺前行，终于棋到中盘、胜势初显。看第100号公告，必须跳出公告本身的藩篱，薄薄的一纸公告背后经历的争议、探索、妥协、前行......，若干年后当有一部纪录片简述过往。

一、企业终于获得了自己“想要”的CFDA版橙皮书

为便于企业选择参比制剂，CFDA将把2016年第106号文所附289个品种的原研企业药品列出清单并向社会公布，供企业选择参比制剂时参考。在一致性评价工作最初蹉跎的几年中，参比制剂的选择之争是重要的原因之一。一曰：国内未上市的药品贸然拿来作为参比制剂似有不妥，二曰优秀的国内仿制药能不能作为参比制剂。从现在的情境往前看，CFDA顶住压力遵从的原研优先原则是科学合理的选择。国内未上市的药品，在CFDA和企业均不掌握充分的临床数据的条件下，允许其作为参比制剂，CFDA承担了很多压力。压住国内仿制药企业成为参比制剂的冲动，避免一致性评价成为又一轮运动式改革的悲剧，CFDA承担了很多压力。

从CFDA公告的一致性评价工作开展情况来看，目前持观望态度的企业为数不少，政策不确定的时候要等，评价方法不确定的时候要等，参比制剂不确定的时候要等，申报要求不明确的时候要等......。终于等到政策明晰了，但是，在你还没开始的时候，速度快的已经完成核查只差一个证了；CRO公司档期满满，接项目挑挑拣拣不说，价格和期限都不能保证了；BE基地早早就被占了坑已经插不进去了......有研发的朋友说大企业怎么抢首家呢，参比不确定的时候就在药学研究阶段一次对比两到三家，基本保证压中，为了保证通过率三到四个处方一起做BE，总有能通过的。我为什么给“想要”加上引号呢，在你兴高采烈拿着CFDA版橙皮书准备大干一场的时候，你其实可能已经出局了。

二、境外采购参比制剂又可以八仙过海各显神通了（我为什么要说又呢？）

很多人不知道，按照2012年版的评价方案，参比制剂是“均应从中检院购买”的。那时候，CFDA差点被一众原研企业忽悠瘸了，结果实施的时候被放了鸽子，从里子到面子丢个干净，当然CFDA也是个硬茬，卧薪尝胆、成功逆袭，这个后文再说。按照第二个版本的方案，境外采购参比制剂要有合法来源，这一点可真真是难住了一众国内企业，想买肯定有门路，想运进国内肯定也有门路，想合法的买下来再运进国内，您以为家家都有个“楚留香”吗？按照100号文的方案，企业自行从境外采购的参比制剂产品，在提交一致性评价资料时需提供购买凭证、产品包装及说明书等材料，或以其他适当方法证明所用参比制剂是标明企业的产品。简单说，你只要能证明自己不是用假货研究对比的就OK了，在这个能人辈出的时代，你就是想要点大麻......，好吧你可能还真买不到。

三、BE基地放开真的来了

说起来CFDA也挺不容易的，一致性评价工作开展以来，两头受气的情况不胜枚举。就以7.22临床核查来说，天天要砍要杀的吆喝，企业固然损失惨重，临床试验机构也没给CFDA好脸色。BE试验的费用从30-50万一跃涨到300-500万，就这还是友情价，一般的企业还轮不上。一致性评价方法的溶出与BE之争能持续多年，BE基地的限制是重要的原因之一。这里多说一句，不要在溶出一致，BE 90%几率成功这一数字上纠结了，再过一年，CFDA就会给你科学的、经过临床验证的、具有统计学意义的答案了，OK？放开BE基地的限制，一方面避免被临床机构挟持，干扰了正常工作开展。另一方面缓解了巨大的需求缺口，降低企业成本压力，提高企业积极开展评价工作的动力。

四、没有枪没有炮，我们（CFDA）自己造

一致性评价工作出师不利，很多人当时对此工作的前景都悲观了，各方面的条件都不成熟，在当时的条件下，2015版药典还没有实施，辅料的合法来源不明确，鼓励政策不明确，评价方法路径不明确，市场供应的保证措施不明确，一地鸡毛。欣慰的是这五年中，CFDA逢山开路、遇水架桥，工作开展到哪一步，指导原则就制定到哪一步，公告通知就调整到哪一步。包括豁免BE等政策的出台，让人看到了CFDA在工作推进过程中的开创性思维，看到了CFDA在面对争议问题时有勇有谋、逐步完善的工作机制。一致性评价工作的开展过程，是CFDA面对改革深水区“摸着石头过河”的最佳实践。

五、今天你对我（CFDA）爱搭不理，明天我让你高攀不起

在这场波澜壮阔的改革中，缺少了原研企业的积极参与未尝不是一种遗憾。一个289目录产品，因为比较小众，参比制剂的购买费用大致是正常售价的200倍，研发的同事说，放个稳定性花掉100多万......  

2012年版的评价方案大体可归结为“日本模式”，后来方案几经修改，才有了“日本模式”与“欧美模式”的争议（当然这种叫法本身也有争议）。按照最初的方案，CFDA希望“参比制剂生产企业应按CFDA要求，配合做好评价方法和标准的起草，以及参比制剂的供应等工作。（当时承诺有鼓励政策）”然后就是我在第二条简单提到的，放鸽子，丢面子，卧薪尝胆，君子报仇。细心的人可能已经注意到了，截止到100号文，参比制剂任然还没有具体的鼓励政策，没有单独的标记，没有价格政策，暂时什么都没有。对原研企业的要求只有一个：要么成为参比制剂，要么参加一致性评价（自己对比自己，好尴尬），要么滚蛋。我相信，参比制剂的鼓励政策还是会有的，给谁不给谁，看态度、看行动。当然，CFDA可能还有更深一层的考虑，容后再表。

六、跳出289目录的藩篱+付出总有回报

我想了想还是用“+”吧，100号文中有一条干了两件大事。在原文第八条中，CFDA给出了两种视同通过一致性评价的情况，第一个上市前按照与原研药品质量和疗效一致性原则申报和审评的品种，达到要求的可向CFDA提出免于参加一致性评价的申请，审评通过的，视同通过一致性评价。第二个，对正在审评中的按照原化学药品注册分类受理的仿制药注册申请，申请人可向CFDA提出申请。审评通过的视同通过一致性评价。

我所说的第一件大事是，CFDA没让老实人吃亏，那些在7.22之前就规规矩矩做研究的企业，付出得到了回报，不只是原来的研究工作继续有效，时间上的节约非常明显。第二件大事是，这一条同时也直接表明一致性评价的范围跟289目录、跟2007年注册管理办法实施形成的分界线确实没啥关系，CFDA真正认可的分界线是7.22临床风暴啊，之前跟你聊289目录，跟你强调2007年之前那都是麻痹你的烟雾弹，先哄你上车的。在我2014年的“步履维艰：一致性评价（二）”帖子里，我对该项工作愤懑的一个原因是认为2007年甚至2014年都不是合理的分界线，当然那时候还看不到一个行业普遍认可的分界线。

曾经跟研发的朋友扯怎么去套路对手企业，当你选定竞争企业之后，筛选出对方的主打产品（289目录之外）去备案，这时候竞争对手就会陷入两难境地，要么立即投入开发分散实力、面对高度不确定性，要么陷入被对手超越后踩在脚下的惶恐之中，在进行营销等资源投入的时候患得患失。其实每一个企业都面临着这种忧虑，在招采扶持政策和不按期通过评价文号注销的政策引导下，一个文号开始就拉动一个产品开始，一个企业开始就拉动全行业开始。

七、睡狮论：CFDA造出第一个TOP50药企需要几年？

在世界充满made in China的今天，作为世界第一制造大国，居然没有一家药企能进入TOP50是极不正常的，CFDA作为主管部门也是脸上无光的。100号文第九条支持中国境内企业生产的在欧盟、美国或日本批准上市的药品在中国上市，公布了三种视同通过一致性评价的情况，在第十三条中甚至前所未有的放宽了辅料包材合法来源的限制，近几年CFDA一直在推动中国企业走出去，鼓励、鼓励、再鼓励。我一直都认为，唯有CFDA和ZF才能助攻中国药企进入TOP50，唯有世界级的市场才能培育出世界级的企业，企业用走出去证明自己的勇气和决心，CFDA用政策扶持助攻企业立足国内、展望世界。那些让CFDA掉面子的原研企业，你以为不来中国市场就万事大吉了，早晚让你拉清单。我在第五条里说，暂未见到CFDA对参比制剂的鼓励政策，不知是否有弱化原研特殊地位，助力国内企业发展的目的，如有，甚好。

八、一剑起自心海中，也斩他人也斩我（爱潜水的乌贼）

这些年，CFDA一直都饱受抨击，审评效率低、技术水平低、泄密......，举个不太恰当的例子，对于过去不一致不真实不上档次的原因，一直在流传三分法，即1/3归行业水平，1/3归企业，1/3归CFDA（那时候叫SFDA）。这其实是不太公平的，假设有5000家药厂，企业可能说没毛病，论责任我是CFDA的1/5000啊。一致性评价工作走到今天，用棋到中盘来形容最为恰当，一方面胜势初显，前景越来越明确，另一方面，监管真实性、公正性的基础容不得半点瑕疵，基础不牢，地动山摇，想必这也是CFDA稳扎稳打，不急于求成的主要原因（完成核查的企业不要着急，面包会有的）。100号文第十一、十二条对申请人及CFDA及官方人员的责任约束，十七、十八条以公开促公正，第二十一、二十二条对保密责任与义务的约束，全文中六条用于此处，正是CFDA智慧与勇气的表现，用一句话形容正是“一剑起自心海中，也斩他人也斩我”，分外难得。

九、必杀技：上市许可持有人制度配合通过一致性评价的特殊标记

一致性评价推进之初，颇有一些企业破罐子破摔，仗着自己资格老、地位高，强调自己的历史贡献，也不乏拿市场供应说事，动辄以市场短缺相威胁的。对此，CFDA打出了组合拳，一是由CFDA会同相关部委发布清单，鼓励企业研发申报仿制药。二是鼓励具有上市许可持有人资格的企业，将通过一致性评价的药品委托其他生产企业生产，以扩大产量满足市场需要，釜底抽薪，有效的瓦解了短缺威胁。而通过一致性评价的特殊标记当是一致性评价工作推行至今的必杀技了，当患者了解了特殊标记的含义，哪个医生敢开没有标记的药品，治疗效果不满意谁背锅，同类型药品有通过评价的替代产品时，即使原处方药品尚未开始评价工作，患者也会质疑用药合理性。通过一致性评价的特殊标记相当于对市场上的全部药品进行了一次非好即次的强制层次划分，没有标记产品被市场淘汰的速度，可能会远比我们预想中的要快。
-----转自网络

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