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作者：杨雪薇 2019年1月，全球首次新批药物主要集中在日本。日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）共批准3个新分子实体药物（NME），分别是治疗子宫肌瘤的Relugolix、治疗周围神经疼痛的Mirogabalin besilate和治疗高血压的Esaxerenone。PMDA首批1个生物制品，即治疗骨质疏松症的Romosozumab。此外，用于治疗真性红细胞增多后综合征的Ropeginterferon alfa-2b由中国TW食品药品管理局（TFDA）批准上市。
1、Relugolix
Relugolix于2019年1月8日获日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，由武田和Aska pharmaceutical上市销售，商品名为Relumina®，被批准用于子宫肌瘤的治疗和症状缓解。该药最初由武田研发，后Myovant Sciences（Roivant和武田组建的公司）于2016年6月获得除日本和其他亚洲国家在外的全球独家授权。2018年5月，ASKA Pharmaceutical获得武田授权在日本独家开发和商业化Relugolix的权利。[1] 子宫肌瘤是女性生殖器官中最常见的一种良性肿瘤，也是人体中最常见的肿瘤之一，又称为纤维肌瘤、子宫纤维瘤。由于子宫肌瘤主要是由子宫平滑肌细胞增生而成，其中有少量纤维结缔组织作为一种支持组织而存在，故称为子宫平滑肌瘤较为确切，简称子宫肌瘤。大约20％到80％的女性在40-50岁时会患上子宫肌瘤。多数患者无症状，仅在盆腔检查或超声检查时偶被发现，但是少数患者会引起虚弱，如异常子宫出血，重度疼痛，贫血，腹痛，背痛，腹围和腹胀，尿频或尿潴留，便秘或排便疼痛，怀孕失败，在某些情况下会导致不育。子宫肌瘤是女性中最常见的生殖道肿瘤之一。据估计，美国约有500万妇女患有子宫肌瘤，其中约300万人没有得到当前医学的充分治疗，需要进一步治疗手段。根据大量临床观察和试验结果表明子宫肌瘤是一种激素依赖性肿瘤。雌激素是促使肌瘤生长的主要因素。此外，年龄、家族史、民族起源、肥胖、饮食习惯等因素也会增加女性患上子宫肌瘤的风险。[2]
Relugolix是一种促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，能够迅速降低女性雌激素和孕激素，被批准用于改善子宫肌瘤的下列症状：月经过多、下腹痛、腰痛和贫血。在临床试验中，Relugolix已被证明具有良好的耐受性，能抑制雌激素和孕激素水平及睾酮水平。常见的副作用与这些激素的抑制是一致的。 根据在日本进行的一项多中心随机双盲安慰剂对照研究表明，与安慰剂相比，Relugolix在治疗与子宫肌瘤相关的疼痛症状方面的疗效稳定和安全性较高。65名患者按1:1随机分组，每天一次口服relugolix 40mg或安慰剂12周。主要终点是在最终剂量前28天的每一天，在与子宫肌瘤相关的疼痛的数字评定量表（NRS）等于或低于1分的女性比例。NRS是一个自我评估11个级别疼痛的仪器，评分如下：0（无疼痛），1-3（轻度疼痛），4-6（中度疼痛）和7-10（剧烈疼痛）。所有研究对象在入组时的NRS最大值≥4，并在研究期间每天使用日记完成量表。结果显示，在接受relugolix治疗的女性中，57.6％达到了主要终点，而安慰剂组为3.1％（p <0.0001）。与使用安慰剂治疗的患者相比，使用relugolix治疗的患者报告的常见不良事件（≥10％）包括热潮红，崩漏，多汗症和月经过多，这与先前研究中观察到的作用机制和不良事件一致。[3] 子宫肌瘤导致世界各地数以百万计的妇女出现严重的月经出血和贫血，通常需要子宫切除术来控制出血。Relumina®的获批可以为妇女提供手术治疗子宫肌瘤之外的选择，使用十分方便，无疑会有很好的市场潜力。 2、Mirogabalin besilate
Mirogabalin besilate（结构酸根是苯磺酸）由第一三共制药研发，于2019年1月8日获日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，商品名为Tarlige®。Tarlige®是一种钙通道α2δ配体，可与介导疼痛的神经系统中广泛存在的钙通道的α2δ亚基结合，在日本被批准用于治疗周围神经疼痛。[4]
Mirogabalin besilte是一种口服型治疗方案，可以优先及选择性的靶向钙离子通道的α2δ-1(alpha-2delta-1)亚单位，该作用位点广泛存在于介导疼痛传递过程中的神经系统中，Mirogabalin对作用部位具有独特的结合特性与长效性的特点。[5] 糖尿病周围神经性疼痛属于糖尿病患者的最为常见的长期性的并发症，疾病症状包括急剧疼痛或高敏感性、麻木、失去平衡和协调能力、刺痛感、灼烧感，这些症状在晚间会加重。大约50%的糖尿病患者会出现周围神经性疾病，同时据预测11%-26%的糖尿病患者中患有糖尿病周围神经性疼痛，但是往往这类疾病的报道和治疗存在严重不足。一项用于糖尿病周围神经性疼痛亚洲人治疗的的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床3期试验证明，相较于安慰剂治疗，Mirogabalin可以获得主要研究终点（基线至第14周内的每周的平均每日疼痛评分（ADPS））的统计学意义的显著降低。[6] Tarlige®的获批为需要缓解疼痛（包括治疗疱疹后神经痛、纤维肌痛和糖尿病性周围神经性疼痛）的患者提供创新药物，带来了新的选择，为改善他们的生存机会带来了希望，预期将显著改善患者的生存质量。 3、Esaxerenone
Esaxerenone于2019年1月8日获日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，由第一三共株式会社上市销售，商品名为ミネブロ®。该化合物最初由X-Ceptor Therapeutics（2004年被Exelixis收购）开发，然后在2006年授权给第一三共制药。Esaxerenone是一种选择性盐皮质激素受体拮抗剂，在日本被批准用于治疗高血压。Esaxerenone为口服片剂，每片含1.25 mg、2.5 mg或5 mg的Esaxerenone。推荐剂量为**每日一次，每次2.5 mg，如果效果不佳，可增至5 mg。[7] 高血压是极为常见的一种症状，影响了大量人口。据估计，在日本，有着4300万名高血压患者，影响了60%的30岁以上男性，和40%的30岁以上女性。高血压也是心血管疾病的主要风险因子。如果得不到有效的治疗，患者可能会出现中风、冠心病等症状。然而据统计，在治疗后病情出现明显改善与控制的男女患者，比例都不足一半（男性30%，女性40%）。因此，开发出全新的高血压药物是诸多研发人员的心愿。 Esaxerenone是盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）的口服性非甾体选择性抑制剂，MR是涉及多种心血管和代谢疾病的核激素受体。MR抑制剂具有血管保护作用，可用来治疗高血压和充血性心力衰竭。此外，它还能预防器官由于心血管疾病综合征而出现损伤，这一设想在一项名为ESAX-HTN的随机、双盲、三臂平行比较的3期临床试验中得到了验证。在试验中，研究人员评估了esaxerenone与依普利酮相比，在原发性高血压患者体内的安全性与有效性。1001名患者在接受治疗的12周后，其坐位收缩压（SBP）/ 舒张压（DBP）的变化相较基线，有着显著改善，这也达到了主要临床终点。[8] 对于庞大的高血压患者群体来说，很多降压药存在着诸如药物副作用、生物利用度差和适用性不足等缺点。尽管全球抗高血压市场巨大，近十年来上市的新药，在市场上的表现却不尽如人意。那些采用单一疗法治疗的高血压患者，绝大多数都没能达到降低血压的目的。Esaxerenone的获批为广大患者提供了一个新的选择，为他们提供治疗选择的机会，改善生存率。 4、Romosozumab
Romosozumab于2019年1月8日获日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，商品名为Evenity®。该药由安进和优时比共同研发，之后授权于安斯泰来用于绝经后骨质疏松症的共同开发与商业化权利。且在欧盟、美国、加拿大也已提交了上市申请，用于治疗高骨折风险绝经妇女和高骨折风险男性的骨质疏松症。[9] Romosozumab是一种靶向抑制骨形成信号通路的单抗药物，可抑制骨硬化蛋白（sclerostin）的活性，从而加速骨形成，同时可减少骨吸收。
Romosozumab是一种靶向于硬化蛋白的单克隆抗体，在日本获批用于治疗骨质疏松症。Evenity®是皮下注射剂，每支1.17 mL，含有105 mg Romosozumab。推荐剂量为**每月皮下注射210 mg，疗程为12个月。2016年12月，在日本提交上市申请，基于FRAME和BRIDGE的研究数据。2016年9月，FDA受理Romosozumab的上市申请。2017年7月，FDA驳回了Romosozumab的上市申请，要求把III期阳性对照 ARCH 研究新的安全性与有效性数据及 BRIDGE 研究的有效性与安全性数据整合到申请资料中。2018年1月，EMA接受Romosozumab的上市申请，这项申请是基于关键性III期临床研究FRAME的积极数据。2018年7月，再次向FDA提交上市申请。2019年1月，在日本获批上市，商品名为Evenity®，用于骨折高危老年男性和绝经后女性的骨质疏松治疗。[9] 在一项三期临床研究中，女性每月皮下注射Evenity®12个月，然后每周口服阿仑膦酸钠至少12个月。在24个月时，与仅接受阿仑膦酸盐治疗的患者相比，Evenity®治疗组的女性在新的椎骨（脊柱）骨折相对风险方面的统计学显著降低了50％。在初步分析中，Evenity®治疗组的女性在临床骨折（非椎骨骨折和临床椎体骨折）的相对风险方面也经历了统计学显著性降低27％。此外，Evenity®治疗组的非椎骨骨折在统计学上显著降低了19％，包括髋部骨折明显减少。[10] 骨质疏松症是一种常见疾病，世界约有1/3的女性和1/5的男性会罹患骨质疏松性骨折，每3秒钟就会发生一次骨质疏松性骨折。该领域患病人群基数较大，其用药市场潜力极其可观。Evenity®将给广大骨质疏松患者提供治疗新选择，显著改善患者生存质量，在美国，50％的50岁以上的女性会出现骨质疏松性骨折，但只有20％的骨折女性在第一年就会接受骨质疏松症治疗。同时，安进的一款骨质疏松药Denosumab销售收入可观，而Evenity®的获批无疑是该公司在该领域布局的重要补充。 5、Ropeginterferon alfa-2b
Ropeginterferon alfa-2b是一种通过脯氨酸分子偶联40kD聚乙二醇的干扰素α-2b，已于2017年在欧洲提交了MAA申请，用于治疗真性红细胞增多后综合征。2019年1月，获中国TW食品药品管理局（TFDA）批准上市，用于治疗真性红细胞增多后综合征，商品名为Besremi®。该药物具有改善药代动力学的特征并提供前所未有的剂量和耐药性。每两周给药一次，或在血液学参数稳定后每月给药一次。与常规聚乙二醇化干扰素相比，预期该治疗方案总体上将有更好的安全性、耐受性和依从性。 该药也处于治疗原发性血小板增多症和乙型肝炎临床三期研究，治疗1型和2型丙型肝炎病毒（HCV）感染、慢性髓细胞性白血病及骨髓纤维变性的临床二期研究以及治疗癌症的临床前试验阶段。Ropeginterferon alfa-2b最初由PharmaEssentia公司开发，之后AOP Orphan Pharmaceuticals公司获得了该药物在中欧、中东和独联体的研发和商业化授权。Ropeginterferon alfa-2b已被美国FDA（2012）和欧盟EMA（2011）认证为治疗视真性红细胞增多后综合征的孤儿药。[11] 真性红细胞增多后综合征是骨髓中造血细胞的一种癌症，主要是红血球细胞、白血球细胞和血小板的慢性增加。这种情况可能引发循环系统疾病，如血栓症和栓塞，甚至恶性转化为骨髓纤维化或白血病。虽然真性红细胞增多后综合征背后的分子机制仍有待深入研究，但目前的研究结果指出了一系列获得性突变，其中最重要的是JAK 2的突变形式。[12]
对Ropeginterferon alfa-2b用于治疗真性红细胞增多后综合征(PV) III期临床数据的36个月的分析证明其在疾病控制的三个主要方面具有优势，包括完全血液学反应(CHR)、疾病负担和分子学反应。治疗36个月后，相比羟基脲/最佳可用疗法(HU/BAT)，ropeginterferon alfa-2b组的CHR（70.5% vs. 51.4%；p=0.0122）和CHR+症状改善（52.6% vs. 37.8%；p=0.0437）更高（全分析集）。相比HU/BAT，ropeginterferon组的反应率在24个月的治疗过程中稳步提高，并且在36个月后保持不变。在JAK2突变等位基因减少方面的显著分子学反应，以及减少非JAK2突变克隆负荷的能力，显示出潜在的疾病缓解能力。重要的是，分子学反应与CHR密切相关，强调了JAK2突变等位基因负荷减少的临床相关性。[13] Besremi在欧盟、瑞士和美国拥有孤儿药资格认定，是全球首创第一线治疗PV的单一药物，不仅有效提升耐受性与方便性，且副作用低，未来将是PV病患第一线用药的最好选项，预计收益将十分可观，明年起将有不错的业绩贡献。
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