CDE-盐酸安罗替尼胶囊、塞瑞替尼胶囊审评概述

发布日期：	20180604
栏　　目：
主　　题：	塞瑞替尼胶囊
内　　容：	塞瑞替尼胶囊审评概述     近几十年肺癌已成为世界上最常见的癌症。肺癌人群中的非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%以上。间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的NSCLC与一般的NSCLC人群相比，倾向于更加年轻、通常表现为腺癌组织学类型、非吸烟者，且与EGFR及KRAS突变互斥，这与ALK重排定义了一种独特的NSCLC分子亚群的概念相吻合。在全球NSCLC患者中约有2%-7%可检测到ALK重排。通过对于中国的ALK阳性NSCLC流行病学分析及文献检索，中国ALK阳性NSCLC流行病学特征与国际数据基本相似。     尽管近来在ALK阳性NSCLC患者治疗方面取得了一些进展，但仍存在众多未满足的医学需求。对克唑替尼治疗有效的肿瘤患者最终都会发生疾病进展，通常是在1年之内，其原因是出现获得性耐药。针对这一类克唑替尼治疗失败或对克唑替尼不耐受的患者，国内尚无有效治疗方法，存在明确的临床需求。     塞瑞替尼（ceritinib）是一种口服给药、高选择性及高效的间变性淋巴瘤激酶（ALK）小分子抑制剂。塞瑞替尼在体外和体内均能抑制ALK自磷酸化、ALK介导的下游信号传导蛋白磷酸化及ALK依赖性肿瘤细胞增殖。目前该产品已经在美国、欧盟、瑞士、加拿大和日本等全球多个国家和地区批准上市。此次在我国批准的适应症为：“本品适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。” 本品的推荐剂量为每日一次，每次450mg，每天在同一时间口服给药，药物应与食物同时服用。本品的最大推荐剂量为每日一次随餐口服450mg。只要观察到临床获益，应持续治疗。     支持本品在中国注册上市的主要临床证据来自于一项III期国际多中心临床研究（CLDK378A2303），一项中国注册临床研究（CLDK378A2109），和一项剂量优化临床研究（CLDK378A2112）。     研究CLDK378A2303是一项III期、标准化疗对照、多中心、随机、开放研究。共有231例既往接受过克唑替尼治疗和化疗的晚期ALK阳性NSCLC患者被纳入分析。115例患者被随机分配至塞瑞替尼组，116例患者被分配至化疗组（培美曲赛或多西他赛）。试验的主要疗效终点为由BIRC根据RECIST 1.1进行判定的PFS。研究达到了主要终点，经BIRC判定的PFS的改善具有统计学意义和临床意义，中位PFS为5.4个月（95% CI：4.1，6.9）和1.6个月（95% CI：1.4，2.8），p<0.001。估算风险下降51%（HR：0.49，95% CI：0.36，0.67）。133例基线时合并脑转移灶（塞瑞替尼组66例，化疗组67例患者）的患者接受了BIRC神经放射科医师对颅内缓解情况的评估。对于在基线时有可测量脑转移灶并且至少有一次基线后评估的患者中的颅内ORR（OIRR），塞瑞替尼组（35.3%，95% CI：14.2，61.7）要高于化疗组（5.0%，95% CI：0.1，24.9）。     研究CLDK378A2109是一项在ALK阳性的克唑替尼治疗后的NSCLC中国患者中进行的多中心、开放性、单臂研究。该研究一共入选了103例既往接受过克唑替尼治疗且接受或未接受过化疗（最多允许2线化疗）的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者入组本研究。研究的主要终点为塞瑞替尼药代动力学特征和安全性、耐受性，关键次要终点为基于研究者评价的ORR。中国患者单次和多次口服塞瑞替尼750mg的药代动力学结果表明，研究A2109中的中国患者的PK结果与研究[X2101]的观测结果相符，稳态时中国患者的塞瑞替尼暴露量比非中国患者高约10%，这种暴露量的升高无临床意义。基于研究者评价的有效性结果ORR为40.8%（95% CI：31.2%, 50.9%）。     研究CLDK378A2112是一项多中心、开放、剂量优化研究，评价了进食条件下给药本品450 mg的疗效。总计81名既往未经治疗的ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者随机于进食条件下给予本品450 mg每日一次（N = 41）或空腹条件下给予本品750 mg 每日一次（N = 40）。关键次要疗效终点为盲态独立审查委员会（BIRC）评估的总体缓解率（ORR）（按照RECIST 1.1评估）。450mg随餐组的ORR为78%（95%置信区间，CI：62.4, 89.4），750mg空腹组的ORR为70%（95% CI：53.5，83.4）。表明450mg随餐组和750mg空腹组的有效性可比。     安全性方面，对7项临床研究（CLDK378X2101，CLDK378X1101，CLDK378A2201，CLDK378A2203，CLDK378A2109，CLDK378A2303，CLDK378A2301）中经750mg剂量空腹给药治疗的患者（N=925）中报告的塞瑞替尼ADRs及1项剂量优化临床研究（A2112）中给予450mg随餐剂量的患者中报告的ADRs进行了评估。数据显示，塞瑞替尼常见报告的不良事件包括贫血、食欲减退、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、便秘、食管疾病、皮疹、疲劳、肝脏实验室检查异常、体重减轻、血肌酐升高等，其中最常报告的不良事件为胃肠道不良事件。所有这些不良事件大多数为1-2级，大部分AE可以通过剂量降低和给药中断进行控制，表明塞瑞替尼治疗中发生的大部分不良事件是可控的。在剂量优化研究A2112（ASCEND-8）中，相比750mg空腹给药（腹泻 76%，恶心50%，呕吐56%，12%报告了3/4级不良反应），与食物同服本品 450 mg患者的胃肠道药物不良反应发生率和严重程度降低（腹泻 56%，恶心45%，呕吐35%，1.1%报告了3/4级不良反应）。除胃肠道不良反应外，与食物同服本品450 mg（N=89）总体安全性特征与空腹给药本品 750 mg（N=90）相符，同时达到可比的稳态暴露量。在中国患者中进行的A2109中观察到的塞瑞替尼750mg的整体安全性特征与已知的这一患者人群使用塞瑞替尼治疗的安全性特征相符，未发现任**的或非预期的安全性信号。说明中国患者对塞瑞替尼的耐受性良好。     综上所述，基于目前塞瑞替尼积累的全球研究数据及中国人群数据，多项临床研究中均证实了其对于克唑替尼治疗失败或对克唑替尼治疗不耐受的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者突出的疗效，对该类患者人群可提供显著的临床获益机会；国内外人群中亦未观察到明显的疗效和耐受性的差异，安全性可控。塞瑞替尼胶囊用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者的安全有效性依据充分，该产品在中国批准上市，将为中国ALK阳性的NSCLC患者带来一种新的有效的治疗选择。

发布日期：	20180604
栏　　目：
主　　题：	盐酸安罗替尼胶囊
内　　容：	盐酸安罗替尼胶囊审评概述     肺癌是全球和中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。肺癌患者中约 85%为非小细胞肺癌。大部分非小细胞肺癌患者初诊时已为晚期。当前非小细胞肺癌治疗方法为依据临床分期、组织病理学类型和基因突变等因素综合选择，其中靶向治疗已经成为有特定基因突变类型患者的首选和主要的治疗药物，我国非小细胞肺癌中，具有驱动基因突变的患者高于欧美，约占30%左右，但大部分（70%）的野生型非小细胞肺癌患者仍需接受传统化疗，接受过两种系统化疗后的患者已无标准治疗，亟待新药突破。     盐酸安罗替尼胶囊是一种我国自主知识产权的口服、强效、高选择性多靶点（VEGFR1-3、c-Kit、PDGFRβ等）的受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，通过靶向多个信号通路而抑制肿瘤新生血管生成、诱导肿瘤细胞凋亡。本次在我国批准上市，单药适用于“适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。对于存在表皮生长因子受体（EGFR）基因突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发”，推荐剂量为12mg 每日一次，连续14天停7天。系全球首个单药获批于晚期/转移性非小细胞肺癌的小分子多靶点抗血管抑制剂。     支持本品上市的主要依据为注册的关键III期ALTER0303研究，II期研究ALTER0302提供了支持性证据。     ALTER0303是一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的Ⅲ期临床试验，纳入了437例经过至少两种系统化疗后失败（EGFR突变和ALK阳性的患者还需接受过相应的靶向药物治疗后进展）的晚期/转移性非小细胞肺癌患者。主要研究终点为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。患者按2:1随机分为两组：试验组给予安罗替尼12mg，每日一次，连服2周停药1周（n=294）；对照组给予安慰剂（n=143）。结果表明：研究在发生了292例生存事件（66.82%）时对主要终点进行了有效性分析。安罗替尼组中位总生存期为9.46月（95%CI为8.05~10.45），安慰剂组为6.37月（95%CI为4.93~7.98），安罗替尼组中位总生存期较安慰剂组延长，风险比（HR）为0.70，95% CI为0.55~0.89，p＝0.002，对比安慰剂，安罗替尼降低了30%的死亡风险。接受安罗替尼治疗的患者1年生存率为39.53%，安慰剂组为27.79%。客观缓解率方面，安罗替尼组为9.18%，安慰剂组无客观缓解；疾病控制率方面，安罗替尼组为80.95%，安慰剂组为37.06%。ALTER0302是一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的Ⅱ期临床研究，入组了接受过治疗的三线及以上或无法耐受治疗的晚期(IIIB/IV期)非小细胞肺癌患者。患者按1:1随机接受安罗替尼（n=60）或安慰剂（n=57），安罗替尼给药方式和剂量同ALTER0303。主要疗效指标为无进展生存期（PFS），安罗替尼组和安慰剂组中位无进展生存期分别为4.83月（95%CI为3.47~6.40）和1.23月（95%CI为0.70~1.60），HR=0.32（95% CI为0.20~0.51）， p<0.0001。两项研究在接受过两种系统化疗后进展的晚期非小细胞肺癌的患者中，均显著降低了疾病复发/死亡风险，观察到了一致、稳定的疗效。     安全性方面：两项纳入非小细胞肺癌的临床试验与来自9项试验835例暴露于12mg连2停1安罗替尼的患者中对比，体现了较为一致且可控的安全性，与VEGFR类抗血管抑制剂的不良反应一致，最常报告的药物相关不良反应（ADR）有：高血压、手足皮肤反应、蛋白尿、腹泻和出血；实验室检查异常主要有促甲状腺激素升高和血脂升高。ALTER0303研究中8.5%的患者因不良反应而降低安罗替尼剂量，减量原因主要为手足皮肤反应和高血压，总体不良反应可控。     综上，针对接受过两种系统化疗后进展的局部晚期/转移性非小细胞肺癌，本品可以降低疾病进展与死亡风险，延长总生存期，安全性可接受。现有研究数据支持本品在我国批准上市，以满足两种系统化疗后进展的局部晚期/转移性非小细胞肺癌患者迫切的临床需求。

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