原料药小试研发工作明细

原料药研发阶段的最终目的是设计一条适合商业化生产的、能够始终如一地生产出满足关键质量属性产品的工艺。研发阶段作为药品生命周期早期阶段，对其规范性控制尤其重要。ICH Q11指南即针对原料药的开发和设计提出系统的指导理论，一方面描述了对开发和制造方面，包括降低杂质的步骤设计；另一方面对提交的注册文件也提出了明确要求。FDA颁布的工艺验证指南支持质量源于设计，鼓励在药物工艺生命周期所有阶段使用现代药物开发概念、质量风险管理和质量体系。我国新版GMP也明确指出药品的设计与研发符合GMP要求。因此，一方面为使得原料药的实验室研发阶段规范、有效地支持商业化生产放大，另一方面进一步符合药品注册或变更等技术要求，现结合技术部的工作职责特起草以下研发阶段的建议和步骤，供参考。

合成组小试阶段的研发工作一般建议按照以下各步骤开始进行。

序号	步骤	步骤 分解	工作量	要点	SOP	归档资料
1	小试调研	项目要求以及目标	1d	说明项目意义、开发或工艺改进结果要求以及时间节点	——	1.项目要求的最终目标以及时间节点
		项目熟悉	7d	文献检索、专利情况分析以及资料融合	——	2.文献综述
2	小试准备	小试预实验	14d	根据文献资料融合情况，选定原料进行路线尝试	——	3.实验记录以及图谱原件或电子版
		项目启动	2d	项目启动会，根据预实验结果判定方案可行性	——	4.项目计划草稿和项目启动会决议
3	小试实验	物料和产品信息采集	2d	根据选定的小试方案，进行相应的原料情况分析统计。 应包括原料名称、物化性质、安全(危险性、毒理性)与防护，以及质量要求。 若为公司现有原料应列出质量标准、供应商以及分析方法。 关键原料和中间体应提供制备路线简述、质量标准、残留溶剂 确定原料药关键质量属性（现有品种建议药典上所有检测项均定为关键质量属性）	——	5.各原料信息汇总(包括供应商、物化性质、质量标准、分析方法、简要制备路线等尽可能全面的原料信息)
		实验室工作	3~6个月	通过调整反应和后处理等确定基本的工艺路线。 合成反应一般考虑投料量、投料配比、投料方式、温度、时间、搅拌方式、搅拌速度等所有可能影响反应化学条件和设备条件。 后处理一般考虑：物料回收方式(耙干、萃取、离心等)、结晶条件(溶剂、温度、ph、降温速度、搅拌方式)以及脱色、过滤等其它精制处理过程。	——	6.原始记录、图谱（原件或电子版） 7.总结报告(包含周总结、月总结以及不定期总结等各类实验总结)
		小试放大	14d	根据小试条件，放大至公斤级进行小试，初步了解放大效应，积累放大数据：包括传热速度、搅拌不均、局部过热等放大效应对反应的影响	建立SOP	8.放大报告(包括放大规模、设备情况和放大过程控制以及放大实验数据收集等)
		设计空间和关键工艺参数确定	2个月	根据上阶段工作，对参数进行空间确定，所研究的参数应尽可能多，所有可以量化的参数均应数字化并进行空间设定(例如搅拌速度、过滤时间等)。 反应条件和后处理中各参数设计空间和最佳工艺操作范围确定； 原料(关键原料)、中间体质量标准/限度确定(反应终点判断标准、中间产品杂质控制限度) 同时进行超出限度的破坏性实验，并给出预防措施(质量风险评估)。	——	9 总结报告(应包括设计空间、关键工艺参数的优化历程；原料标准、中间产品限度确立应提供设定的数据支持。以上所有优化可以在月总结中体现) 10.质量风险评估：根据质量风险评估表，进行各参数或杂质限度超限的风险评估，并给出预防措施。 11．原始记录、图谱(原件或电子版)
		溶剂套用	14d	工艺过程中使用溶剂进行回收、处理和套用。需要关注： 溶剂套用前后的质量变化(主要指含量情况、杂质是否增加、杂质变化趋势)。 溶剂套用次数对中间产品杂质限度的影响、对产品质量和外观影响、对收率影响。 根据以上研究确定溶剂回收和套用的质量标准或杂质限度要求。	——	12.总结报告：给出回收溶剂的标准或要求，并给出建立该标准的数据支持。 13 原始记录、图谱(原件或电子版)
4	小试总结及工艺补充	稳定性考察	——	对工艺过程中物料的稳定性进行小试考察，考察光照、温度和湿度等的影响，从而确定运行暂存时间、暂存或包装存储条件(连续三批正常小试)。 所考察的物料应考虑尽可能多岗位。例如反应毕物料的暂存，粗品浆液、湿品、干品，精品浆液、湿品、干品等，考察时间根据需要确定。 质量风险分析。对超期存放进行质量风险评估，或提出预防或纠正措施。	建立SOP	14 稳定性考察方案和报告：给出各物料的允许存放时间和条件，并提供数据支持(应包括考察物料、考察条件、考察时间以及结果)。 15 质量风险评估。对超限存放进行风险评估 16 原始记录、图谱(原件或电子版)
		杂质研究档案	3d	分析工艺过程中所有杂质，包括原料杂质、合成杂质、残留溶剂等所有已知杂质或未知杂质进行列表。	——	17 杂质研究档案(模板)，分析所有杂质来源、结构以及控制情况。
		小试规程	1d	建立小试工艺规程	建立SOP	18 小试工艺规程(模板)
		清洁规程	7d	根据小试各步骤物料特性，确定基本的清洗方式和清洁剂，并进行清洁方式确认	建立SOP	19 清洁报告(模板)。应包括洗液、清洗方式以及清洁情况说明。
		质量对比	7d	小试新工艺稳定制备出的产品和之前工艺的小试产品进行质量比对(相同检测方法)	建立SOP	20 质量对比报告（模板）
		结构确认	7d	提供连续、稳定制备的成品一批，进行结构确认	建立SOP	21 结构确认报告（模板，也可以把确认结果写进质量对比报告中）以及图谱(红外、核磁、质谱、xrd等)
		小试重现3批	14d	根据小试规程，其它人员能够根据小试规程，进行收率、质量情况重现。	——	22 重复人给出简单实验报告，应包括中间产品情况、收率和质量情况。
		物料衡算	1d	根据最终确定路线进行，进行物料衡算(连续3批)	建立SOP	23 物料衡算报告(模板)
		安环评价	1d	统计三废情况，给出三废处理方案以及排放要求	——	24 安环评估报告(模板)，应给出各个步骤的三废情况，以及处理方式。
		成本预算	1d	根据最终确定路线，进行原料成本预算(包括：物料名称、全耗、单耗，权重，单价，总价等信息)，不包括能耗和操作成本。	建立SOP	25 成本匡算报告(模板)
5	小试验证	连续三批验证	7d	验证关键工艺参数、原料质量标准、中间产品限度、产品质量、产品收率等符合各项要求。确保工艺稳定和可行。	建立SOP	26 小试工艺验证方案和报告(模板)
6	小试报告	小试全面工艺开发过程	3d	对工艺从选题调研、原料、中间产品、成品过程的全论述。 对工艺参数确定的依据理由说明。 对各标准、限度确定论述说明。	建立SOP	27 小试总结报告(模板)
		小试评估	3d	小试验证通过后，组织进行小试评估，研讨中试准备	——	2428.研讨结论以及建议(研讨会议记录整理)

说明：

1） 以上部分工作可以同时进行，部分工作顺序可以适当调整。

2） 各步骤时间为建议时间，根据需要可以调整。

来源：网络

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