FDA“483缺陷报告”不知道怎么应对？看这里！

FDA“483缺陷报告”不知道怎么应对？看这里！

来源：网络知识汇总

FDA简介：

FDA是食品药物监督管理局的简称，由美国国会授权，是世界公认产品质量认证的权威机构。是世界食品、药品的最高检测标准和安全标准认证，产品认证后才能销往美国市场，畅通进入任何WTO成员国家，是消费者心中的金刚盾牌，对各国制药企业都有着巨大的吸引力。FDA要求所有的外国厂商（化妆品除外）在进入美国市场以前进行生产设施及产品注册，便于FDA对产品的全程跟踪和监控。

目前国内能通过此认证的单位很少，如何顺利通过FDA现场检查是企业要全力以赴的任务。

FDA现场缺陷报告（又称“483报告”）是企业质量体系出现问题的直接反映，企业对483合理恰当的回复将很大程度上避免收到FDA的警告信，从而顺利通过检查。化工邦联合中国药科大学团队对483报告及其应对策略进行了总结，为医药企业进入美国市场提供参考。

FDA483报告

FDA 483报告（缺陷报告），也称现场观察报告，是FDA检查官根据cGMP标准，对医药企业的质量体系进行现场检查过程中所发现的不符合cGMP之处列出的总结清单。

是为FDA的内部审核提供的文件证明依据，印发给接受检查的企业，保障企业获得检查结果信息的权利，同时指出企业质量管理暴露的缺陷，引导和激发企业改进和完善质量系统，使其达到cGMP的标准。

要明确的是，483只是现场检查官的观察报告，并不代表FDA对该企业是否符合cGMP标准做出的最终裁决，但可以起到教育、督促企业立即整改的作用。

如果企业接到无缺陷的483（无不合格项，只有观察项），说明企业各方面做的还不错；如果接到有批评的483，就可能导致：警告信、自动滞留、扣留、撤回、直至永久不得进入美国市场。

应对策略分析

FDA认证检查时，最欣赏的就是公司能够迅速地把问题总结然后改进，当他们看到这样的反馈时，会对公司有一个直观的印象：这是一个健康发展，不断改进的企业。

曾经有检查官说过：FDA要求的不是硬件必须要达到什么样的标准，而是软件必须要有一定的标准。说明白点就是：硬件上的缺陷并不可怕，它是在整改与发展中不断提高的，提高的过程也是总结的过程，应该让人看到公司是如何解决问题，如何改进避免问题的发生。如果能做的很好，FDA会相信企业有能力一直生产出可靠的产品。

FDA在发给企业483报告后，企业有一段时间通过自身的整改来应对报告的回复。如何对FDA483报告进行回复和解释，现场检查后如何与FDA沟通，抓住这最后环节就可能避免FDA发出警告信，从而顺利通过认证。有几点策略可以提供参考和借鉴：

1深入理解483报告

483报告是FDA检查官个人根据其对cGMP原则的理解和核查经验对企业质量系统的做出的判定，并非所有判断都是绝对符合实际情况。

企业收到FDA检查员的483报告后，首先需要相关人员深入研读和判断，清楚的理解所有问题，这点很重要。

（1）当报告的文本太泛时，可以要求检查官提供具体的细节和实例。当对某项检查结果持不同意见，并且可能是由于误会或检查官信息不足造成的问题时，直接提出意见，并做出言之有据的合理解释，证明清白。

（2）可以向检查官提出在审计过程中悟到的纠正问题的措施，或者讨论现有改善措施的选择。但要注意直到与检查官讨论过后再做出时间承诺。

（3）与检查官做出的沟通或口头承诺都应仔细记录在册，因为FDA检查官会在递交给执行办公室的EIR（确定检查报告）中记录企业所做出的承诺。

无论如何，企业都要尽量抓住机会在FDA检查官离开企业前的讨论会上，核实并尽可能口头解释出现的问题，澄清误会，便于之后对483所列项目的逐条回复和制定整改措施。

2严密周全的整改

FDA检查工作时会以点带面，在一个问题上几个来回，也可能检查整个公司的质量管理体系。在仔细研读483报告列出的缺陷后，企业必须制定严密而周全的整改计划，由专门的整改小组统筹改进工作，各部门精细合作。需要做到以下几点：

（1）整改内容应与483报告所列项目对应

例如，关键工艺参数偏差、重复性偏离、环境检测偏差等，企业需做出这些偏差对产品质量影响的评估报告。需要详细的记录整改内容，任何无法对应的漏洞都会带来致命的后果。

而且企业不应仅限于483报告中列出的具体缺陷，应该调查是否其他部门也存在类似的缺陷，举一反三，取得持续性改进。

（2）整改要发掘问题根源

483报告中列出的缺陷很大程度上是深层次问题的表征，如果仅整改表面问题，很难保证问题不会重现，有效方法是迅速展开系统内部审计。以员工培训为例，探讨整改的实行。

例如，企业的员工培训。如果是表面整改，为符合法规的需要而设立的培训。只需设定一个培训方案，员工完成培训，做好培训记录。根据2004年至2007年间FDA网站上483缺陷报告，此类培训方式的主要问题有：

• 缺少详细的培训战略对所要求的工作开展合理的培训；
• 针对具体工作活动和相关法规要求的培训不够合理；
• 缺乏针对GMP法规的足够培训；
• 没有相关措施保障员工在上岗之前得到合理培训；
• 培训记录存有缺陷；包括考试评分不正确以及签名不完整或缺失。
  
  

相反的，药品生产中人的因素与产品质量联系最为密切。如果从根源整改，应基于提高员工技能精炼度设立培训：

• 最终目标明确；
• 将目标分解成更小、更易管理的学习模块；
• 明确员工执行工作时必须掌握的知识和技能；
• 将技能要求捆绑在培训项目中，使其有机会展现技能；
• 确保课程目标、评估活动和内容之间的协调一致。
  
  

因此，基于提高员工技能精练度的培训方式能将工作责任和法规要求捆绑，真正取得员工在知识、技能或能力上的改进，确保员工能根据文件的要求（如SOP和岗位操作法等）正确执行相关工作，利于药品的安全性、完整性、有效性、纯度和质量等。这样的整改人员培训才能使FDA确信企业的员工培训富有成效、切实可行。

（3）整改效果用证据来支撑

为证明所定整改计划确实有效，企业必须提供相应的证明来说明效果，确保所有的问题都合理解决。

在改进过程中，必须检查并收集客观证据，这些严格而正式的审核文件及研究记录资料，能让FDA信服企业所做的努力富有成效。

3务实合理的答复

在FDA看来，企业对483报告的回复是衡量其质量管理水平的关键因素。一个好的回复，既要传达企业解决自身问题的迫切态度，也要展示其质量管理的理念和遵循法规的原则。

一般正式的答复信应先陈述企业遵循法规的决心和承诺，然后描述正在进行的更正措施及改进计划。在答复信中应注意以下几点：

（1）突出在系统层面上解决了问题

通过对FDA网站上发布的警告信进行分析，发现FDA核查官审核企业的回复信时，不但评估具体缺陷改进措施的合理性，而且更侧重审定该更正行动是否真正触及了问题的本质，从系统整体上做出了改进。

例如，FDA检察官发现某一分析实验室中二级标准品存放柜中有过期标准品与有效标准品混放一起，审计员将该缺陷记录在483报告中。针对该缺陷企业最可能回复的措施是检查存放柜，移除过期标准品。标准品的管理在任何风险分析中都属于高风险级别，这样答复FDA只能表明企业的努力仍停留在表面。

实际上，企业质量主管对整个标准品工作展开了系统审核：标准品系统输入的质量（药典标准品及其他标准品）、一级和二级标准品管理责任归属、标准品管理系统设计、SOP的合理性、操作的一致性、管理层的监管情况。

最终发现SOP规定一级标准品和二级标准品由不同人员管理，且没有制定或配备其他支持措施，二级标准品负责人离岗无人接管工作。整个问题根源是系统设计失误，监管不力、资源分配不当，应该将具体更正措施答复给FDA，表达出企业从系统层面上解决了问题。

（2）注重证据的支撑

FDA认为理想的回复应该清楚的展示和证明整改的行动，表明具体的改进工作已经展开，可以防止将来（或在其他系统中）重现此类缺陷。

因而在书面回复中，应注重证据的提供，以便FDA官员能独立确认这些更正措施。

例如，企业已完成了某项工艺验证，向FDA回复时可以将总结报告附上，还可以附上购买某种仪器设备的收据和照片，实验室扩建的图纸，生产设备清洗的验证方案和检测残留物分析方法等文件，这些照片、图纸和SOP等都很有说服力。

一般而言，可以作为附件的文件包括：1）修订后的文件，如SOP或生产记录；2）接受检查后已经完成的确认或验证研究；3）设施改进后新安装的设备照片；4）新购置或安装的设备的发票或定单副本；5）自接受检查以来所执行的检测结果的综述；6）制定有完成时间表的更正计划。

（3）权衡整改时间表

对于严重偏离cGMP的缺陷，企业在回复中须有详细的改正步骤和采取实际措施的时间表。

FDA比较注重核实企业是否按承诺进行改进，没有按时完成的整改，反映出企业自身管理的缺陷或企业确实低估了此事的重要性，企业仍是违规的。

因而，企业在时间表的考量上应切合实际，既要显示自己的急切，又要考虑合理性，尽量减少风险。一旦确立完成的期限，应附上企业总裁的承诺书，表明企业的决心和重视，这样务实的回复方式对FDA官员们做出是否通过cGMP现场检查结论有积极的影响。

4积极主动的沟通

积极主动的同FDA检查官进行沟通（会晤），是体现企业对整改问题的态度。

虽然FDA483报告很严肃，但企业仍应主动和FDA沟通联系，讨论自己的答复情况，并向检查官介绍自己更正的计划。

切勿将检查结果的严重性与483报告中列出缺陷项目的多少相联系。一份只有5条观察结果的483报告，情况不一定比10条观察结果的报告要好，一些影响最为严重的操作常只占报告的一小部分。

企业与FDA的沟通甚至是会面，FDA都会记录在案，在这些沟通交流中留下的积极印象，有利于企业通过后续的FDA核查。

想通过FDA认证的企业务必请注意，一定要引起全公司员工的非常重视，全民动员，全力准备，将483报告中出现的不符合减到最少，才能避免接到警告信。